關于制藥設備CIP與SIP相關問題的分析研究

趙 華

基伊埃工程技術（中國）有限公司，上海 201109

1 CIP與SIP概述

根據2003版的《藥品生產驗證指南》中的表述，CIP（在線清洗）主要是指大型的制藥設備或者系統(tǒng)在原安裝部位不作移動或者拆卸情況下的清潔工作；相應地，SIP（在線滅菌）主要是指大型的制藥設備或者系統(tǒng)在原安裝部位不作移動或者拆卸情況下的蒸汽滅菌工作。其中，“在原安裝部位不作移動或者拆卸情況下”也成為CIP（在線清洗）和SIP（在線滅菌）區(qū)別于手工清洗和人工滅菌的典型標志，只有符合“在原安裝部位不作移動或者拆卸情況下”要求，才能夠稱之為CIP（在線清洗）和SIP（在線滅菌）。

2 制藥設備CIP與SIP的相關問題分析

制藥設備具備的功能除了要能夠演繹工藝工程之外，還必須要能夠保證制藥設備的有效性和可靠性。對于CIP與SIP功能而言，必須要符合“在原安裝部位不作移動或者拆卸情況下”的要求。

2.1 制藥設備中CIP的相關問題分析

第一，制藥設備的結構和控制方面。首先，不少的制藥設備雖然也帶有CIP功能，但是它的功能只是安裝了若干個清洗噴頭而已。例如，某型號制藥設備帶有攪拌功能的容器，并在它的上封頭內置了清洗噴頭，依靠噴頭的噴淋來滿足清洗要求。顯然，這樣的清洗功能顯然不是真正意義上的CIP功能，因為它的清潔結果驗證仍然需要拆卸清洗完成，這明顯不符合在原安裝部位不作移動或者拆卸情況下”的要求；其次，不少的制藥設備的清洗噴頭參數沒有進行系統(tǒng)設計。雖然這些制藥設備安裝了不少的清洗噴頭，但是噴頭的沖擊力大小、覆蓋面積、清洗液流量、噴射角度以及噴射形狀等均沒有進行系統(tǒng)化的設計，因此它的實際清洗效果還是存在著諸多不足之處，例如：1）噴射角度越大，則最大角度位置的沖擊力下降越明顯，常常導致噴射角的最大角度處的殘留物無法得到有效的清洗；2）噴洗形式不夠多元化，目前為了獲得不同的清洗效果，除了固定式的噴洗形式之外，還存在著旋轉噴灑形式和旋轉噴射形式，并且噴射形式也存在著實心錐形式和平面扇形的區(qū)別，不同的生產條件要求搭配與之相適應的噴洗形式，否則很難實現滿意的噴洗效果；3）噴頭的理論沖擊力和實際沖擊力存在著較大的差距，舉例來說，1/4-SS-6.5-50°型號實心錐形噴嘴的實際沖擊力只有0.002 kgf，但是它的理論沖擊力卻是0.2 kgf，由此看見，兩者之間的差距還是非常大的，因此，在選擇噴淋零件型號方面必須要認真謹慎，否則無法實現滿意的清洗效果；最后，不少的制藥設備的CIP功能沒有配套相應的控制程序，即便是在結構方面符合CIP的要求，但是由于缺乏相應的控制系統(tǒng)轉而需要人工控制，那么它的實際清洗效果也是存疑的。某些制藥設備的生產廠家認為，CIP功能是使用一方需要解決的問題，主要是他們沒有認識到，制藥廠購買的是完整的CIP產品，而非單純的容器，所以生產廠家除了要提供必要的控制程序之外，更加應該向用戶提供水溫、時間、流速、壓力等CIP系統(tǒng)清洗的基本參數以及操作的步驟、注意事項等信息，如此，才能夠算是完整的CIP功能；

第二，制藥設備的完整性方面。歸納起來，具有高度完整性的CIP產品需要包括以下幾點：首先，包括完整的清洗過程，即預洗、清洗與淋洗這些基本過程一個不能少；其次，采用動態(tài)模擬設計來確定CIP的布置情況；再次；在功能的設計之初便明確了清洗當中噴頭的沖擊力大小、覆蓋面積、清洗液流量、噴射角度以及噴射形狀等各項基本參數；最后，PLC控制器掌控整個清洗過程，并實現動態(tài)化的管理。

2.2 制藥設備中SIP的相關問題分析

第一，制藥設備的結構與控制方面。首先，當前，數量相當多的SIP產品沒有安裝真空設備或者是疏水設備，而是僅僅安裝了若干個蒸汽噴頭來實現制藥原料的蒸汽滅菌的目標。據觀察，我國有相當大規(guī)模的SIP產品采用了該種模式。需要明確指出的是，僅僅安裝若干蒸汽噴頭的SIP產品在滅菌的過程中，大量的空氣會進入到蒸汽容器當中，會嚴重削弱蒸汽密度（通常只是空氣密度的0.5倍），導致蒸汽向上漂浮，難以對藥材進行全面的蒸汽滅菌處理；其次，全過程監(jiān)控SIP產品蒸汽滅菌過程的各項基本參數值是蒸汽滅菌驗證工藝的標準要求之一。其中，這些基本的監(jiān)控參數主要包括以下內容：時間、溫度、壓力、“冷點”、最大F0值、最小F0值。如果SIP產品既不能夠全面監(jiān)控蒸汽滅菌過程、也不可以有效地反應和控制“冷點”的測溫點，僅僅是能夠監(jiān)測相對壓力，那么該SIP產品的蒸汽滅菌無法發(fā)揮出真正的滅菌效果；

第二，制藥設備的完整性方面。SIP產品的結構設計固然很重要，但其控制系統(tǒng)是不可忽視的。首先，該控制系統(tǒng)的滅菌控制模式主要包括以下兩種：1）溫度時間控制和F0值控制的獨立控制；2）溫度時間控制和F0值控制的雙重控制；其次，采用PLC動態(tài)監(jiān)測和控制滅菌流程，能夠對監(jiān)測結果進行自動地地記錄和打印，同時通過顯示屏來動態(tài)顯示溫度、壓力、F0值等參數。

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