淺談接受美國FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查的體會(huì)

毛燕群，馬淑濤

(1.山東大學(xué)藥學(xué)院，山東濟(jì)南250012;2.山東新華制藥股份有限公司，山東淄博255005)

按照美國聯(lián)邦法規(guī)(Code of Federal Regulation)第210及第21l部分的有關(guān)規(guī)定，任何進(jìn)入美國市場(chǎng)的藥品(包括原料藥)，首先必須通過美國食品藥物管理局(FDA)現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(CGMP)的現(xiàn)場(chǎng)檢查，因此制藥企業(yè)熟悉FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查非常重要。

1 FDA對(duì)制藥企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查的目的

FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查的目的一般是以下三個(gè)方面，檢查企業(yè)在生產(chǎn)及質(zhì)量控制過程中是否存在有違反CGMP的現(xiàn)象;查明所有的申報(bào)文件和現(xiàn)場(chǎng)的文件記錄中的數(shù)據(jù)是否相符、準(zhǔn)確、完整和可靠;查明企業(yè)是否遵循申請(qǐng)文件中的所有承諾［1］。

2 FDA檢查程序

FDA對(duì)原料藥企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，過去是派一位檢查官到企業(yè)進(jìn)行2～3 d檢查。自2001年起，改為一位檢查官和一位FDA藥物評(píng)價(jià)中心的審查化學(xué)家到企業(yè)進(jìn)行4～5 d的檢查，比過去的檢查更為嚴(yán)格仔細(xì)。在進(jìn)行檢查的最后一天，會(huì)召開現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)束會(huì)(Exit Meeting)。在現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)束會(huì)上，F(xiàn)DA官員將對(duì)他們?cè)谠撈髽I(yè)幾天來的現(xiàn)場(chǎng)檢查做一個(gè)總結(jié)，列舉出他們所發(fā)現(xiàn)的與CGMP不符合的地方，并指出有哪幾條不足之處將被寫進(jìn)現(xiàn)場(chǎng)檢查缺陷報(bào)告(483表)之中［2］。

3 FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查迎審對(duì)策

制藥企業(yè)在接到FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查的通知后，一般只剩下一個(gè)月的時(shí)間，如何在這段時(shí)間內(nèi)做好充分的迎審準(zhǔn)備，除了日常工作嚴(yán)格執(zhí)行美國CGMP的要求，現(xiàn)場(chǎng)迎審對(duì)策也是很重要的一個(gè)方面，下面從幾個(gè)方面對(duì)具體的迎審對(duì)策進(jìn)行介紹。

3.1 實(shí)事求是是迎審的基本原則 它是企業(yè)遵循市場(chǎng)游戲規(guī)則的基本原則。我們?cè)谶f交DMF資料時(shí)，F(xiàn)DA一般會(huì)要求遞交一份聲明，承諾企業(yè)將遵守DMF及美國CGMP法規(guī)的要求，并隨時(shí)接受FDA的檢查，并承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任。

現(xiàn)場(chǎng)檢查不講誠信會(huì)產(chǎn)生極大的負(fù)面影響。企業(yè)會(huì)失去檢查官的信任，這是非常危險(xiǎn)的事情，會(huì)使他們一直保持一種敵對(duì)狀態(tài)，他會(huì)對(duì)你的一切解釋視為欺騙，從而很難溝通;會(huì)擾亂我們的思維，時(shí)刻思考如何把這個(gè)謊話圓下去，結(jié)果削弱了我們的應(yīng)對(duì)能力;一個(gè)人的謊言會(huì)讓其他迎審人員思緒慌亂，削弱團(tuán)隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力。

3.2 做好充分的文件和現(xiàn)場(chǎng)準(zhǔn)備 充分做好文件和現(xiàn)場(chǎng)準(zhǔn)備是FDA迎審的基礎(chǔ)工作，保持現(xiàn)場(chǎng)和文件的一致性需要長期的CGMP素養(yǎng)，絕不是一朝一夕便可以完成的，但這里面也有很多工作可以改進(jìn)。

3.2.1 保持文件體系的一致性 FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查之前對(duì)文件體系進(jìn)行全面檢查是非常必要的，通過檢查我們會(huì)發(fā)現(xiàn)文件體系中存在的缺陷，從而提前做好整改。FDA官員在檢查中一般比較關(guān)注出口美國的相關(guān)批號(hào)的驗(yàn)證、偏差、變更和投訴，一定要重點(diǎn)進(jìn)行檢查和整改。DMF是企業(yè)在FDA注冊(cè)的唯一一份技術(shù)資料，它是迎審的綱領(lǐng)性文件，體系上的不符合往往表現(xiàn)為實(shí)際操作與DMF不一致。

3.2.2 全面做好現(xiàn)場(chǎng)清潔衛(wèi)生 在FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查過程中，現(xiàn)場(chǎng)清潔衛(wèi)生工作無論做到什么程度都不過分，但現(xiàn)場(chǎng)清潔也是有重點(diǎn)的，那些接觸物料的設(shè)備、設(shè)施、工具、容器、用品等的清潔一定要到位，同時(shí)要有SOP和記錄支持?，F(xiàn)場(chǎng)全面的清潔工作會(huì)帶給檢查官一個(gè)良好的印象，一個(gè)整潔有序、環(huán)境優(yōu)美的工作氛圍不僅會(huì)得到檢查官的認(rèn)可，同時(shí)也對(duì)現(xiàn)場(chǎng)操作員工有潛在的感染作用，促使他們?nèi)ヅΡ３诌@種清潔的狀態(tài)。FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)設(shè)備清潔的缺陷多表現(xiàn)為:清潔方法不能確保設(shè)備清潔，現(xiàn)場(chǎng)清潔未嚴(yán)格履行SOP，清潔方法沒有驗(yàn)證或驗(yàn)證方法存在缺陷。

3.2.3 充分重視標(biāo)識(shí)的作用 國內(nèi)制藥企業(yè)對(duì)標(biāo)識(shí)的作用往往把握不準(zhǔn)確，沒有進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)劃，不同產(chǎn)品，甚至同一產(chǎn)品的不同工序使用的標(biāo)識(shí)均有明顯差異?，F(xiàn)場(chǎng)標(biāo)識(shí)包括廠房標(biāo)識(shí)、設(shè)備標(biāo)識(shí)、計(jì)量標(biāo)識(shí)、物料標(biāo)識(shí)、管路標(biāo)識(shí)、安全標(biāo)識(shí)等，其中設(shè)備標(biāo)識(shí)、計(jì)量標(biāo)識(shí)、物料標(biāo)識(shí)是較受檢查官關(guān)注且容易發(fā)現(xiàn)問題。設(shè)備標(biāo)識(shí)一般要求醒目地指示設(shè)備名稱、工序、編號(hào)及狀態(tài)，并有操作者簽名，操作者往往不能及時(shí)并準(zhǔn)確地標(biāo)識(shí)設(shè)備的當(dāng)前狀態(tài);計(jì)量標(biāo)識(shí)要求能夠追蹤計(jì)量器具的計(jì)量編號(hào)、校驗(yàn)日期及下次校驗(yàn)日期等信息;物料標(biāo)識(shí)也是一個(gè)重點(diǎn)，要確保當(dāng)前批號(hào)、數(shù)量及合格狀態(tài)等的正確。操作人員要對(duì)標(biāo)識(shí)的意義認(rèn)識(shí)到位，不要覺得標(biāo)識(shí)就是個(gè)形式，不進(jìn)行標(biāo)識(shí)或標(biāo)識(shí)錯(cuò)誤就是不記錄或記錄錯(cuò)誤，將誤導(dǎo)操作，影響產(chǎn)品質(zhì)量。

3.2.4 現(xiàn)場(chǎng)管理要運(yùn)用5S管理方法 每個(gè)產(chǎn)品的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)都不一樣，但現(xiàn)場(chǎng)管理的原則是一樣的，這里推薦運(yùn)用5S原則，5S是整理(Seiri)、整頓(Seiton)、清掃(Seiso)、清潔(Seiketsu)和素養(yǎng)(Shitsuke)這5個(gè)詞的縮寫，整理就是把要與不要的事物分開，再將不需要的事物加以處理;整頓就是把需要的事物加以定量、定位;清掃就是把工作場(chǎng)所打掃干凈;清潔就是認(rèn)真維護(hù)，使現(xiàn)場(chǎng)保持完美和最佳狀態(tài);素養(yǎng)就是努力提高人員素質(zhì)，養(yǎng)成嚴(yán)格遵守規(guī)章制度的習(xí)慣和作風(fēng)。如果5S原則充分貫徹，相信現(xiàn)場(chǎng)管理一定會(huì)大有改進(jìn)。

3.3 有效組織迎審團(tuán)隊(duì) 迎接FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查對(duì)制藥企業(yè)是一次生死存亡的考驗(yàn)。制藥企業(yè)應(yīng)成立迎審團(tuán)隊(duì)，組成人員至少包括各迎審單位的負(fù)責(zé)人，如QA、QC、生產(chǎn)車間、設(shè)備部、技術(shù)部，迎審團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)在QA的統(tǒng)一指揮下分工明確，詳細(xì)規(guī)定人員職責(zé)，制定迎審方案并進(jìn)行演練，尤其是迎審產(chǎn)品的現(xiàn)場(chǎng)陪審人員必須事先明確。應(yīng)當(dāng)指定一名熟悉工藝的技術(shù)人員專門負(fù)責(zé)該產(chǎn)品的現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)答。無論是檢查生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)還是審閱文件，都應(yīng)在迎審方案中明確規(guī)定文件的存放位置，保管人員，并做好細(xì)致的編目工作。

迎審方案中有一項(xiàng)很重要的工作，就是要明確檢查官到達(dá)現(xiàn)場(chǎng)前半小時(shí)一定要有專人負(fù)責(zé)現(xiàn)場(chǎng)的全面檢查。很多意外都發(fā)生在這半小時(shí)，而這半小時(shí)也是避免出現(xiàn)問題的黃金半小時(shí)。

迎審方案應(yīng)明確檢查路線，并征求檢查官的意見，根據(jù)檢查官的要求進(jìn)行修訂，并根據(jù)檢查路線制定詳細(xì)的流程表，據(jù)此進(jìn)行生產(chǎn)計(jì)劃調(diào)整。迎審方案要預(yù)先進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)演練，通過演練查找缺陷和不足，培訓(xùn)迎審團(tuán)隊(duì)，確保陪審團(tuán)隊(duì)適應(yīng)迎審環(huán)境，調(diào)整迎審狀態(tài)和策略，并進(jìn)一步補(bǔ)充和修訂迎審方案。很多制藥企業(yè)都花重金聘請(qǐng)顧問進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)指導(dǎo)，力求順利通過FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查。

3.4 認(rèn)真研究審核思路 在接到FDA的現(xiàn)場(chǎng)檢查通知后，制藥企業(yè)最好通過各種途徑對(duì)檢查官進(jìn)行調(diào)查，包括通過網(wǎng)絡(luò)和企業(yè)的美國代理。有的制藥企業(yè)忽視這項(xiàng)工作，直到檢查官到達(dá)現(xiàn)場(chǎng)才知道其性別、年齡、膚色等表觀信息，對(duì)其個(gè)人習(xí)慣、檢查特點(diǎn)、工作背景等一無所知。其實(shí)美國是個(gè)開放的國家，很多個(gè)人信息是可以得到的，尤其是其現(xiàn)場(chǎng)檢查特點(diǎn)，如果我們能拿到檢查官曾經(jīng)檢查過的國內(nèi)外企業(yè)的483表或警告信，我們也就基本掌握了檢查官的檢查重點(diǎn)，這是一個(gè)非常有效的信息。

通過研究檢查官的相關(guān)信息，我們對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查內(nèi)容會(huì)有一個(gè)初步的判斷，但是FDA的現(xiàn)場(chǎng)檢查也是變化的，在檢查過程中我們一定要對(duì)照先前的判斷進(jìn)行總結(jié)，確定檢查官的實(shí)際審核重點(diǎn)。每天的現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)束后，迎審團(tuán)隊(duì)的成員應(yīng)當(dāng)集中進(jìn)行討論，評(píng)估一天的審核得失，明天的應(yīng)對(duì)策略，相關(guān)的整改方案，會(huì)議情況應(yīng)記錄并盡早下發(fā)至各迎審部門。

3.5 加強(qiáng)GMP意識(shí)培養(yǎng) 我們的操作人員，甚至我們的迎審團(tuán)隊(duì)，一定要具備高度的GMP意識(shí)，在現(xiàn)場(chǎng)檢查過程中，服裝要整潔統(tǒng)一，講究個(gè)人衛(wèi)生，不留胡須、長發(fā)，不化妝和佩戴首飾;進(jìn)入控制區(qū)要熟悉流程，如更衣更鞋、洗手消毒等;避免裸手接觸物料，杜絕物料敞口等。

制藥企業(yè)的GMP意識(shí)，可以通過現(xiàn)場(chǎng)的操作情況反映出來。除現(xiàn)場(chǎng)清潔衛(wèi)生和標(biāo)識(shí)外，操作人員能否按SOP要求操作，操作后是否立即記錄，都能很好地反映企業(yè)當(dāng)前的GMP水平。那些GMP水平較低的企業(yè)，一到了FDA檢查就只能減產(chǎn)，有的甚至停工數(shù)日進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)整改。迎審中操作人員表現(xiàn)出明顯的恐懼感，如見到檢查官就趕緊回避，檢查官如果不離開就不敢操作，或者在檢查官的監(jiān)督下就什么也不會(huì)干了。這些現(xiàn)象折射了企業(yè)在日常GMP管理中放任自流，碰到FDA檢查就搞突擊，結(jié)果反倒出現(xiàn)了許多意想不到的事。

3.6 重視對(duì)歷史檢查問題的整改 FDA歷史檢查問題是企業(yè)在GMP管理中曾經(jīng)發(fā)生的，是FDA對(duì)企業(yè)檢查結(jié)果的全面反饋，企業(yè)采取了糾正預(yù)防措施，一方面向FDA展示了企業(yè)對(duì)待問題的態(tài)度，另一方面也體現(xiàn)了企業(yè)在GMP管理上的進(jìn)步。在FDA檢查前，企業(yè)一定要檢查過去FDA檢查的缺陷的整改結(jié)果，確保該問題已徹底整改。

FDA非常重視歷史檢查問題的整改追蹤，歷史檢查缺陷一定要按當(dāng)初答復(fù)的整改措施執(zhí)行，一旦缺陷問題重復(fù)出現(xiàn)，企業(yè)將給FDA留下一個(gè)不信任的印象，從而導(dǎo)致FDA的警告信。當(dāng)企業(yè)給FDA留下一個(gè)不信任的印象后，短期內(nèi)是很難改變的，這將增加FDA未來現(xiàn)場(chǎng)檢查的頻次，對(duì)企業(yè)來說無疑是極其不利的。

4 結(jié)論

應(yīng)對(duì)FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查，除了日常工作嚴(yán)格執(zhí)行美國CGMP的要求，掌握FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查迎審對(duì)策也非常重要。在實(shí)事求是的基礎(chǔ)上，充分做好現(xiàn)場(chǎng)和文件準(zhǔn)備，有效組織迎審團(tuán)隊(duì)，制定詳細(xì)的迎審方案并進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)演練，根據(jù)檢查的要求調(diào)整迎審方案，尤其是黃金半小時(shí)不可忽視;認(rèn)真研究審核思路尤其是檢查官的個(gè)人信息及檢查特點(diǎn)有利于企業(yè)有的放矢，確定審核重點(diǎn)。加強(qiáng)GMP意識(shí)培養(yǎng)能充分提升GMP執(zhí)行力，減少意外事件的發(fā)生;最后要確保歷史檢查問題徹底整改。

［1］ 李紅星，陳建英，王金平.美國FDA的CGMP現(xiàn)場(chǎng)檢查的重點(diǎn)及注意事項(xiàng)［J］.重慶中草藥研究，2011，55 (1):33－34.

［2］ 陳梁軍.淺談如何準(zhǔn)備原料藥FDA檢查［J］.海峽藥學(xué)，2010，22(10):232－234.