兒童缺血性腦卒中研究進(jìn)展

凌俊

(廣西百色市婦幼保健院,廣西 百色 533000 E-mail：847097471@qq.com)

兒童缺血性腦卒中(IS)是由多種病因?qū)е嘛B內(nèi)動(dòng)脈管腔狹窄、閉塞,供血區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生缺血壞死,神經(jīng)影像學(xué)檢查顯示病變區(qū)域有梗死存在,急性神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙持續(xù)可超過24h,占兒童腦卒中的40%～45%[1],出生 1個(gè)月～18歲的兒童均可發(fā)病,是兒童期重要的致殘性疾病之一。兒童IS發(fā)生率雖然很低,但因病因復(fù)雜多樣,臨床癥狀不典型,醫(yī)師在診治過程中容易導(dǎo)致兒童IS的漏診、誤診而延誤治療,對兒童身心發(fā)育危害性大,且發(fā)病率有逐年上升趨勢,為此,筆者對國內(nèi)外臨床醫(yī)學(xué)界進(jìn)行的兒童IS的致病因、療法及預(yù)后的研究進(jìn)展綜述如下。

1 流行病學(xué)

成年人缺血性腦卒中發(fā)病率約為2501/10萬,多見于年齡在50～60歲以上中老年人,大部分病人存在動(dòng)脈硬化的慢性病變。而12歲以下兒童IS發(fā)病率較成年人低,在北美和歐洲,18歲以下兒童IS的發(fā)病率為每年2～13/10萬[2,3],中國香港兒童發(fā)病率為2.1/10萬[4]。一般情況下,兒童IS在嬰兒期發(fā)病率最高,進(jìn)入兒童期又顯著下降,發(fā)生率約1/10萬,這是由于兒童期特有的生理特征導(dǎo)致血漿凝血酶原濃度降低、凝血酶活性下降、血漿α2巨球蛋白濃度增高,機(jī)體內(nèi)凝血酶顯著抑制以及內(nèi)皮抗栓能力增強(qiáng),從而明顯降低了兒童受到血栓疾病侵害危險(xiǎn),隨著年齡增長,10歲以后發(fā)病率及病死率的危險(xiǎn)性又逐步增加。文獻(xiàn)報(bào)道兒童IS男童發(fā)病多于女童[5,6],發(fā)病率男女之比約為1.8∶1.0[7],提示兒童IS的發(fā)生存在性別差異。Fullerton等[6,8]研究發(fā)現(xiàn),美國黑人較白人更易患兒童IS,且病死率高,結(jié)果提示兒童IS的發(fā)生及預(yù)后存在種族差異。

2 病因

動(dòng)脈硬化、高血壓、糖尿病、冠心病等慢性非傳染性疾病是成年人特別是中老年人引起缺血性腦卒中的主要病因。而兒童IS的病因則與成人明顯不同,常見兒童IS病因在北美地區(qū)以心臟病和心臟手術(shù)為兒童IS的主要危險(xiǎn)因素[9],在歐洲地區(qū)則以凝血功能異常、黑人以鐮狀細(xì)胞病(SCD)為主要危險(xiǎn)因素[10],亞洲地區(qū)報(bào)道,日本因煙霧病導(dǎo)致IS的比例較高[11],中國臺(tái)灣地區(qū)兒童IS最常見的病因依次為血管病(包括煙霧病、夾層動(dòng)脈瘤和先天性血管畸形)、感染、代謝性疾病[12],心臟病是中國香港兒童IS重要的病因[13],劉平等[7]學(xué)者研究報(bào)道,中國兒童IS的常見病因有煙霧病、頭部外傷和感染?？梢妰和疘S為多病因疾病,因地域、種族、性別的不同,有著更為復(fù)雜多樣的病因。

2.1 煙霧病 煙霧病是一種慢性進(jìn)行性閉塞性腦血管疾病,該病為神經(jīng)影像學(xué)現(xiàn)象,也稱自發(fā)性基底動(dòng)脈環(huán)閉塞癥或Moyamoya病,是兒童期缺血性腦血管病的常見病因。有研究證據(jù)表明,煙霧病是一種常染色體顯性遺傳的多基因病,且?guī)в械屯怙@率者遺傳性強(qiáng)。該病常見于日本、中國、朝鮮,可以是家族性或散發(fā)性。目前隨著現(xiàn)代神經(jīng)影像學(xué)的快速發(fā)展,中國、日本等亞洲國家煙霧病的檢出率逐年增高,并已成為兒童IS常見的病因?；颊咴?歲左右和30～40歲出現(xiàn)兩個(gè)發(fā)病高峰,半數(shù)煙霧病病人10歲前可出現(xiàn)臨床癥狀,主要臨床表現(xiàn)有頭痛、癲癇、進(jìn)行性認(rèn)知功能減退及腦卒中等。數(shù)字減影血管造影(DSA)檢查可發(fā)現(xiàn)患者頸內(nèi)動(dòng)脈末端及大腦前、中動(dòng)脈近端狹窄或閉塞、顱底可見煙霧狀的異常血管網(wǎng)、且病變部位多為雙側(cè)性。DSA或磁共振血管成像(MRA)檢查發(fā)現(xiàn)顱底異常血管網(wǎng)是煙霧病的典型改變[14],DSA檢查是診斷煙霧病的金標(biāo)準(zhǔn),但因具有一定創(chuàng)傷性及受兒童年齡的限制,DSA難以作為診斷兒童時(shí)期煙霧病的首選。而頭顱MRI結(jié)合MRA檢查因具有無創(chuàng)傷性、不受年齡限制、操作方便、不需要造影劑等優(yōu)點(diǎn),且多數(shù)煙霧病可據(jù)此明確診斷,故具有重要臨床診斷應(yīng)有價(jià)值。但是對臨床上高度懷疑煙霧病,經(jīng)MRA未能明確診斷或擬行手術(shù)治療者,DSA檢查仍是必須的[15]。

2.2 外傷 嬰幼兒期因腦部血管纖細(xì),自主神經(jīng)功能發(fā)育不健全,當(dāng)發(fā)生外傷時(shí)頭部突然屈伸運(yùn)動(dòng),牽拉頸部血管,外力結(jié)果導(dǎo)致動(dòng)脈壁挫傷、內(nèi)膜受損、反射性血管痙攣或閉塞而使供血減少,也可因外傷后組織因子大量進(jìn)入血液循環(huán),啟動(dòng)了體內(nèi)外源性凝血系統(tǒng),容易形成血栓,故兒童期外傷無論是否合并頭部外傷,均可導(dǎo)致兒童IS發(fā)生。而嬰幼兒位于基底核區(qū)的穿支動(dòng)脈、豆紋動(dòng)脈和前脈絡(luò)膜動(dòng)脈因距離腦部大動(dòng)脈主干較遠(yuǎn),動(dòng)脈走向迂曲,故基底核區(qū)更易發(fā)生血管栓塞。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)外傷后發(fā)生腦梗死的兒童有腦部豆?fàn)詈蒜}化,提示可能存在某些內(nèi)分泌代謝方面的紊亂,造成黏多糖膠體沉積在小血管內(nèi)及其周圍,小血管壁發(fā)育脆弱為導(dǎo)致供血區(qū)發(fā)生梗死的內(nèi)在原因[16]。

2.3 感染 兒童缺血性腦血管病多為腦動(dòng)脈炎引起,約占45.5%[17],病毒或細(xì)菌感染可直接引起腦血管炎,使腦動(dòng)脈管腔變窄、閉塞或形成血栓,導(dǎo)致供血區(qū)域血流灌注不足,神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生變性、壞死,同時(shí)感染可能引起系統(tǒng)性炎性反應(yīng)形成血栓、高凝狀態(tài)或直接破壞內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致IS的發(fā)生[18]。有研究報(bào)道[19]42例兒童IS病例中12例有感染因素,其中7例呼吸道感染,3例顱內(nèi)感染,感染病原有EB病毒、結(jié)核、支原體。2例發(fā)病前3個(gè)月有水痘和麻疹病史。提示兒童時(shí)期各部位的感染,不論是病毒還是細(xì)菌感染,都可以導(dǎo)致兒童IS的發(fā)生。

2.4 先天性心臟病 先天性心臟病是指心臟血管在胎兒時(shí)期因各種原因引起發(fā)育異常而導(dǎo)致的心血管畸形,是兒童時(shí)期最常見的心臟病,出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)障礙,血液流動(dòng)緩慢,容易形成附壁血栓,血栓脫落后造成血管栓塞,發(fā)紺型先天性心臟病可因感染、脫水引起血液黏稠度增加而更易形成腦血栓,1/5～3/5的缺血性卒中為附壁血栓引起。新生兒患先天性心臟病的發(fā)生率為5/1000～10/1000,可見先天性心臟病是兒童IS的重要危險(xiǎn)因素。先天性心臟病病因研究近年來有了重大進(jìn)展,根據(jù)目前研究,由于染色體和單基因異常而導(dǎo)致的各種先天性心臟病約占總數(shù)的15%。但目前多數(shù)學(xué)者仍認(rèn)為心血管畸形主要為遺傳和環(huán)境以及兩者相互作用結(jié)果所致,導(dǎo)致心血管畸形的因素主要有：①妊娠早期胎兒宮內(nèi)病毒感染,如流行性感冒、流行性腮腺炎、風(fēng)疹和柯薩奇病毒感染等;②母親妊娠期有大劑量放射線接觸史和服用致畸藥物史(甲糖寧、抗癌藥、抗癲癇藥物等);③母親妊娠期營養(yǎng)和代謝紊亂性疾病(糖尿病、高鈣血癥等);④引起胎兒宮內(nèi)缺氧的各種慢性疾病等;⑤母親妊娠早期有酗酒、吸毒等不良習(xí)慣;⑥環(huán)境因素,如大氣、水質(zhì)、毒物及放射性元素等。

2.5 SCD SCD是由于β鏈第6位谷氨酸被纈氨酸取代,形成Hbs,致使電荷改變,在脫氧情況下,Hbs可聚合成長棒狀聚合物,導(dǎo)致紅細(xì)胞鐮變而引起血黏度增高,引起繼發(fā)性血管梗阻癥狀發(fā)生。該病在歐美國家發(fā)生率為1/400,多見于黑色人種,對于SCD引起的兒童IS,TCD檢查有較高診斷價(jià)值,顱內(nèi)動(dòng)脈血流速度達(dá)200cm/s或以上者是腦梗死的危險(xiǎn)因素[20]。對于經(jīng)顱多普勒(TCD)異常的SCD兒童如能及時(shí)給予輸液治療可明顯降低缺血性腦卒中的發(fā)生,有研究證明,長期輸液治療可使兒童IS的再發(fā)率低于10%。

2.6 先天性或遺傳性疾病 許多先天性或遺傳性疾病由于影響了凝血因子的轉(zhuǎn)化或使血液中促凝因子增多而致血栓形成[21],這也是兒童IS病因之一。主要有以下幾種疾?。孩傧忍煨缘鞍證或S缺乏癥：該病是一種常染色體遺傳病,蛋白C可通過蛋白分解抑制激活的凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ的活性,起到一定抗凝作用,是機(jī)體內(nèi)主要的抗凝蛋白之一,如果蛋白C或S的基因出現(xiàn)突變,將導(dǎo)致蛋白C或S的含量降低或功能異常,血液呈高凝狀態(tài)而形成血栓。②高胱氨酸尿癥：高胱氨酸尿癥是一種缺乏胱硫醚合成酶的常染色體遺傳性代謝性疾病?？捎泄趋喇惓！⒅橇φ系K、發(fā)育障礙、四肢強(qiáng)直、頭發(fā)稀疏、水晶體位置異常及心血管系統(tǒng)異常等臨床癥狀,患者因高胱氨酸堆積、胱氨酸缺乏,容易導(dǎo)致血小板凝集,形成血栓而死亡。有研究報(bào)道45例兒童IS中有18%病例(8例)存在高半胱氨酸水平增高[22]。③遺傳性抗凝血酶Ⅲ缺乏癥：該病是常染色體顯性遺傳病,1965年由Egeberg等首先報(bào)道,發(fā)病率有顯著種族差異,性別之間無差異,父母患本病則子女發(fā)病可能性約59%?？鼓涪髮δ竂a有抑制作用,同時(shí)還可抑制凝血酶Ⅸ、Ⅺ及Ⅻ的功能,抗凝血酶Ⅲ缺乏容易發(fā)生血栓形成。該病診斷需基于對患者全病史及家系譜的了解,陰性家族史者也不能完全除外自發(fā)變異的先天性缺乏癥。

3 治療及預(yù)后

有關(guān)兒童IS的治療因缺乏多中心大樣本的隨機(jī)對照研究,目前我國仍無統(tǒng)一的兒童IS診治指南,造成臨床研究缺乏的原因主要有以下幾方面：一是兒童期腦血管疾病發(fā)生率低,研究例數(shù)少;二是兒童IS病因的復(fù)雜、重疊和差異形成不均一的發(fā)病群體;三是對兒童IS診治多側(cè)重于腦卒中發(fā)生后的治療,而不像成人開展前瞻性群體性大規(guī)模研究,如病前體檢篩查、急性期溶栓和血管內(nèi)介入治療以及遠(yuǎn)期預(yù)后觀察。目前對先天性心血管畸形的兒童開展免費(fèi)手術(shù)矯正是預(yù)防兒童IS的一項(xiàng)重要措施。在SCD兒童的一、二級(jí)預(yù)防腦卒中中,應(yīng)用鈣通道阻滯劑預(yù)防兒童IS發(fā)生有效,但是反復(fù)輸液治療仍是降低SCD兒童鐮刀細(xì)胞濃度的重要措施。煙霧病在診斷明確后行手術(shù)治療效果最好,但兒童IS的血管介入治療因例數(shù)較少,且臨床資料一般來源于對成人隨機(jī)試驗(yàn)的推測,而應(yīng)用于成人數(shù)據(jù)的安全有效性也沒有在兒童應(yīng)用中得到確認(rèn)。也有報(bào)道提出,補(bǔ)充葉酸和維生素B12、降低膽固醇對某些腦卒中兒童可能更適合[23]。對于兒童IS急性期是否進(jìn)行溶栓治療(纖維蛋白溶酶原活化劑、尿激酶)、抗血小板治療(阿司匹林)或抗凝治療(肝素鈉、華法令),以及是否應(yīng)用阿司匹林預(yù)防治療、療程多久,均有爭議[24,25]。有關(guān)兒童IS的預(yù)后觀察隨訪研究多為歐美國家開展,但存在研究例數(shù)少、隨訪時(shí)間短等問題,特別是兒童IS接近成人期的遠(yuǎn)期預(yù)后隨訪研究資料匱乏。我國學(xué)者研究后發(fā)現(xiàn)兒童IS遠(yuǎn)期預(yù)后較好,均可以達(dá)到生活自理。約50%患兒仍存在不同程度的運(yùn)動(dòng)功能障礙和心理問題,整體認(rèn)知能力偏低?；坠?jié)、內(nèi)囊和丘腦部位梗死和特發(fā)性IS者運(yùn)動(dòng)功能預(yù)后良好[26]。故明確兒童IS的常見危險(xiǎn)因素,提前預(yù)防干預(yù),做好疾病的早期診斷和正確治療,對患兒預(yù)后有著重要影響。

總之,兒童 IS因?yàn)榘l(fā)病率低,臨床癥狀不典型,在臨床診療中易被誤診、漏診,而延誤治療,嚴(yán)重影響患兒預(yù)后恢復(fù)和身心健康發(fā)展,因此,正確掌握和認(rèn)識(shí)兒童IS具有非常重要的意義。醫(yī)師在診療中如發(fā)現(xiàn)患兒出現(xiàn)頭痛、語言障礙、感覺障礙、意識(shí)障礙、驚厥或偏癱等急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙時(shí),應(yīng)選擇合適的神經(jīng)影像學(xué)檢查,以排除有兒童IS發(fā)生的可能,盡快明確診斷,爭取早期治療,降低并發(fā)癥和后遺癥發(fā)生。今后還應(yīng)針對兒童IS積極開展多中心大樣本的臨床隨機(jī)對照研究,統(tǒng)一制定我國兒童IS的預(yù)防、干預(yù)、診斷和治療指南,指導(dǎo)臨床科學(xué)預(yù)防和治療,同時(shí)加大對兒童IS預(yù)后觀察和隨訪,特別是遠(yuǎn)期預(yù)后跟蹤隨訪研究,對患兒開展日常生活能力、運(yùn)動(dòng)功能、社會(huì)交往、語言、心理行為和認(rèn)知能力等各方面的綜合評估,為兒童IS的研究提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

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