抑癌基因p53表達與肝細胞癌影像學(xué)征象研究進展

陸玉敏,李恒國

(1.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科,廣西 百色 533000 E-mail:luym2008@sina.com;2.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科,廣東 廣州 510632)

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是常見的病死率高,生存期短的惡性腫瘤,早期確診和正確估計預(yù)后是選擇治療方案、延長生存期的關(guān)鍵。目前,CT掃描可對肝癌作出明確的診斷,快速發(fā)展的多螺旋CT(MSCT)技術(shù)應(yīng)用能夠更多地反映HCC的特性。隨著現(xiàn)代科學(xué)分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展,對肝癌的研究已經(jīng)深入到基因水平,從基因水平解釋肝癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后的多樣性及復(fù)雜性。抑癌基因p53是迄今發(fā)現(xiàn)與人類腫瘤相關(guān)最高的基因,也是最被深入研究的腫瘤基因之一[1]。p53與HCC的發(fā)生、發(fā)展、生長調(diào)控、凋亡關(guān)系密切。筆者就抑癌基因p53表達與肝細胞癌生物特性及CT影像學(xué)征象綜述如下。

1 抑癌基因p53的相關(guān)特性

p53基因是一種腫瘤抑制基因,分為野生型(wt-p53)和突變型p53(mt-p53)[2],基因表達產(chǎn)物為p53蛋白,它與特定的DNA序列結(jié)合,阻抑DNA多聚酶delta的功能,從而抑制DNA復(fù)制;抑制細胞周期素/細胞周期素依賴性激酶(CDK)的底物磷酸化,阻止細胞從G1進展到S期,阻止腫瘤的發(fā)生[3]。在人類各種癌癥中,大約60%存在p53基因突變,其中約85.6%為錯義突變,野生型p53基因在正常人體中為一腫瘤抑制基因,具有調(diào)節(jié)細胞增殖、分化的功能,其半衰期短,免疫組化方法難以檢測。但突變型p53蛋白功能與此相反。突變型p53基因是野生型p53基因發(fā)生突變、失活后形成的致癌基因,具有促進細胞增殖的活性,其半衰期較長,易于檢測。突變型p53基因失去了野生型p53基因的抑癌基因功能,引起組織細胞生長失控致異常增殖、轉(zhuǎn)化,可能是導(dǎo)致肝癌發(fā)生的一個重要因素。突變后的p53誘導(dǎo)機體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生自身抗體,即p53抗體[4]。而免疫組化和PCR-SSCP(聚合酶式反應(yīng)-單鏈構(gòu)象多態(tài)性)可以廣泛應(yīng)用于p53基因突變抗體的檢測,來探測機體有無p53基因的突變。

2 p53在肝癌中的表達與肝癌臨床特征關(guān)系

Heinze等[5]研究發(fā)現(xiàn),p53基因突變是人類惡性腫瘤中常見的現(xiàn)象。HCC中,p53基因高表達者1年和2年生存率低于p53低表達者。Hsu等[6]研究發(fā)現(xiàn),外侵型HCC其p53表達水平高于非外侵型。p53基因突變及其編碼蛋白的異常表達是HCC預(yù)后不良因子,p53基因異常對肝癌的發(fā)生、發(fā)展具有重要作用。

2.1 抑癌基因p53與肝癌分化程度及腫瘤分期的相關(guān)性 劉偉等[7]研究發(fā)現(xiàn),p53蛋白陽性表達率,在Ⅲ～Ⅳ級肝癌明顯高于Ⅰ～Ⅱ級肝癌,經(jīng)血道或淋巴道轉(zhuǎn)移的肝癌明顯高于未發(fā)生此類轉(zhuǎn)移者。說明肝細胞野生型p53基因發(fā)生突變越多,其調(diào)節(jié)細胞增殖、分化和抑制肝癌發(fā)生功能越弱,相反越來越多的突變型p53基因,使肝細胞生長失控,肝細胞異常增殖、轉(zhuǎn)化越來越嚴重,細胞惡性程度越來越高,增殖越來越活躍,越來越易向遠處轉(zhuǎn)移。張英平等[8]研究表明,腫瘤病理分化程度低的患者,其p53抗體陽性率明顯高于高分化和中等分化者。一些基礎(chǔ)研究也發(fā)現(xiàn)p53基因突變率的發(fā)生在分化較低的肝癌較高,腫瘤晚期比早期有更多的p53基因突變。

2.2 抑癌基因p53與腫瘤血管的相關(guān)性 肝癌的發(fā)生、發(fā)展、浸潤及轉(zhuǎn)移的各階段都依賴腫瘤新生血管生成,血管生成也顯著影響腫瘤的生物學(xué)行為。近年來,很多學(xué)者指出實體腫瘤內(nèi)的微血管密度(microvessel density,MVD)代表了腫瘤新血管形成的程度,是腫瘤預(yù)后的可靠指標(biāo);而血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)不僅能提高血管的滲透性,還可促進血管內(nèi)皮細胞增生,形成新生血管。過去的研究發(fā)現(xiàn)[9],p53基因突變使VEGF的表達量升高,而血管生長抑制因子(TSP)顯著下降,說明p53基因突變在腫瘤血管生成中起到重要作用。劉偉等[7]研究發(fā)現(xiàn),p53基因表達與MVD水平及肝癌的大小、數(shù)目、分級、門脈癌栓形成、包膜是否完整有相關(guān)性。血清p53抗體陽性者,腫瘤更容易侵犯血管。p53可通過調(diào)控VEGF及MVD的表達影響HCC的血管形成,從而促進肝癌的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移。

3 肝癌生物學(xué)特性與CT影像學(xué)征象關(guān)系

肝臟為肝動脈和門脈雙重供血,門脈供血大約占75%～80%,肝動脈供血大約占20%～25%。原發(fā)性肝癌的螺旋CT多期掃描表現(xiàn)與腫瘤血供有關(guān)。肝癌CT掃描分析的主要征象有:腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、腫瘤邊緣(包膜)、腫瘤壞死、腫瘤強化程度及侵襲轉(zhuǎn)移等方面。

腫瘤數(shù)目有單發(fā)或多發(fā);腫瘤大小其直徑≤5cm為結(jié)節(jié)型肝癌,直徑＞5cm為巨塊型肝癌,而小肝癌為癌灶最大徑≤3cm,或同一病例多個癌結(jié)節(jié)數(shù)目不超過2個,最大直徑之和≤3cm為標(biāo)準(zhǔn)。腫瘤邊緣部分由于腫瘤分化好,呈膨脹性生長,擠壓周圍肝臟組織形成“假包膜”,CT表現(xiàn)癌灶邊界清楚;如果癌細胞分化差,腫瘤呈浸潤性生長,CT掃描示腫瘤邊界不清。腫瘤內(nèi)液化壞死在平掃時呈低密度,增強掃描壞死部分未見強化[10]。腫瘤強化表現(xiàn)與腫瘤供血強化相關(guān)。根據(jù)黃娟等[11]的標(biāo)準(zhǔn),對HCC血供進行分型:Ⅰ.肝動脈供血型(A),動脈期病變明顯強化密度增高,或出現(xiàn)腫瘤血管顯影、腫瘤染色等征象;門脈期病變密度減低,呈等或低密度。Ⅱ.門靜脈供血型(P):動脈期病變密度未見明顯增高;門脈期病變強化呈高密度;延遲掃描病變呈低密度。Ⅲ.肝動脈及門靜脈雙重供血型(AP),動脈期病變強化密度增高;門脈期病變密度不下降,呈等或高密度;延遲掃描病變呈等或低密度。Ⅳ.少血供型(L):動脈期和門脈期病變均無明顯強化,延遲掃描呈低密度。大量研究表明,絕大多數(shù)原發(fā)性肝癌為肝動脈供血。在靜脈注射對比劑后動脈期(注射造影劑后20～25s)快掃,含對比劑的大量門脈血還未到達肝臟時,主要接受肝動脈供血的肝癌腫塊即已表現(xiàn)明顯強化;在門脈期(注射造影劑后)由于大量含對比劑的門脈血液到達肝臟,肝實質(zhì)呈明顯強化,而原發(fā)性癌塊一方面沒有繼續(xù)獲得對比劑繼續(xù)增強,另一方面由于肝動脈血供豐富,血流加快,瘤內(nèi)對比劑迅速洗脫,腫瘤增強的密度迅速降低,平衡期掃描時進一步降低,即形成典型的肝癌“快顯快出”的對比增強現(xiàn)象,對肝癌的診斷和鑒別診斷提供了重要信息。肝癌侵襲轉(zhuǎn)移包括肝門或腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、門靜脈癌栓、主癌灶周圍肝實質(zhì)出現(xiàn)結(jié)節(jié)“子灶”及遠處轉(zhuǎn)移。姚紅霞[12]研究發(fā)現(xiàn),CT掃描能準(zhǔn)確顯示腫瘤的大小、邊緣是否清楚、腫瘤內(nèi)有無出血壞死、強化程度、血供分型、有無侵襲轉(zhuǎn)移等征象,在一定程度上反映出肝癌的生物學(xué)特性。曹和濤等[13]研究發(fā)現(xiàn),肝癌p53基因表達與肝癌強化程度相關(guān),腫瘤包膜無或不完整者肝癌p53基因表達顯著高于包膜完整者。劉偉等[7]研究發(fā)現(xiàn),肝癌p53基因表達在發(fā)生轉(zhuǎn)移者明顯高于未發(fā)生轉(zhuǎn)移者,但是肝癌p53基因表達率與肝癌組織的大小和是否有包膜、邊界是否清楚無關(guān)。龍莉玲等[14]研究結(jié)果相似。

HCC的發(fā)生、發(fā)展是一個多因素、多階段的復(fù)雜演化過程,其中一個主要因素就是抑癌基因的失活和(或)癌基因的活化,抑癌基因p53的表達對肝癌的生物學(xué)特性具有多方面的相關(guān)性[15]。CT掃描等影像學(xué)檢查技術(shù)對肝癌診斷準(zhǔn)確、有效,隨著肝癌CT掃描成像技術(shù)的不斷發(fā)展,特別是分子影像技術(shù)的發(fā)展、CT靶向?qū)Ρ葎┑拈_發(fā)和應(yīng)用[16,17],將有益于我們進一步探索肝癌p53基因表達和影像學(xué)表現(xiàn)與肝癌診斷、治療方式選擇、預(yù)后等相關(guān)研究。

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