臨床藥師要善于發(fā)現(xiàn)假性難治病

譚喜瑩，蔡映云，葉曉芬

（1.江蘇省中醫(yī)院藥劑科，南京210029；2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院老年病科，上海200032；3.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海200032）

對(duì)于常見(jiàn)病和多發(fā)病，臨床上有一整套行之有效的診斷手段和治療方法，但有時(shí)應(yīng)用這樣的診治方法后，仍有部分疾病不見(jiàn)好轉(zhuǎn)，病程遷延甚至惡化，或是反復(fù)發(fā)作不能痊愈，或是發(fā)生嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)（ADRs），就形成了難治性疾病。難治性疾病可以分為兩種情況：一種因?yàn)椴∪瞬∏閺?fù)雜（肝、腎功能不全，老年人，孕婦等），或有多種基礎(chǔ)疾病、伴發(fā)病，藥物治療受限，這類疾病屬于真性難治疾病，是由于客觀因素造成的，經(jīng)過(guò)醫(yī)務(wù)人員努力是能夠由難治轉(zhuǎn)化為可治的。另一種難治性疾病不是真正難治，而是由于醫(yī)源性、藥源性的因素，如未能找準(zhǔn)針對(duì)病因治療的方法、選藥不當(dāng)、劑量不夠、聯(lián)合用藥不合適、給藥方式不合適等使得療效不佳。這類難治性疾病是由主觀因素造成的，經(jīng)過(guò)醫(yī)務(wù)人員努力，根本不難治，這類難治性疾病屬于假性難治病。本文例舉作者在臨床上遇到的6個(gè)病例，闡述假性難治病發(fā)生的原因，以及臨床藥師通過(guò)深入仔細(xì)的臨床分析，發(fā)現(xiàn)假性難治病，改難治為易治的過(guò)程。

1 病例資料

例1［1］，病人男性，48歲。因“發(fā)熱、咳嗽、咳痰2周”入復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院治療。胸部X線片示：右下肺炎。給予頭孢呋辛等抗菌藥物治療，咳嗽咳痰無(wú)好轉(zhuǎn)，甚至加重。復(fù)查胸部X線片示肺部炎癥擴(kuò)散，并出現(xiàn)Ⅰ型呼吸衰竭，血氧分壓48mm Hg。查體時(shí)發(fā)現(xiàn)病人皮膚廣泛濕疹，追問(wèn)病史得知病人因濕疹一直大劑量使用醋酸地塞米松乳膏半年多。臨床藥師考慮是否因?yàn)殚L(zhǎng)期外用激素導(dǎo)致免疫抑制宿主肺炎，建議活檢以明確。經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢，病理結(jié)果示卡氏肺孢子蟲(chóng)肺炎。給予磺胺甲唑2g／甲氧芐啶40mg（復(fù)方新諾明）靜脈滴注。治療15d后病人痊愈出院。

例2，病人男性，35歲。因“腹痛3h”急診就診。查體：腹軟，全腹壓痛。腹部CT示隔下無(wú)游離氣體。診斷為急腹癥（胃腸痙攣？）。給予肌注硫酸阿托品注射液1mg，30min后病人出現(xiàn)呼吸困難，口唇紫紺，意識(shí)模糊。急查血?dú)猓簆H 7.20，血氧分壓45mm Hg，二氧化碳分壓75mm Hg。立即給予吸氧（5L／min），并經(jīng)面罩機(jī)械通氣。臨床藥師追問(wèn)病史得知該病人有重癥肌無(wú)力病史。立即給予皮下注射甲硫酸新斯的明注射液1mg，病人呼吸困難癥狀逐漸消失。

例3［2］，病人女性，36歲?；顒?dòng)氣急4年，并逐漸加重。開(kāi)始時(shí)上樓氣急，后日常工作中也覺(jué)氣急，在多個(gè)醫(yī)院就診，診斷為支氣管哮喘。一直使用沙美特羅／氟替卡松吸入劑（舒利迭），250μg，bid，吸入治療；孟魯司特10mg，qn；必要時(shí)吸入沙丁胺醇?xì)忪F劑，但癥狀無(wú)改善。查體：左上肺可聞及吸氣相哮鳴音。胸部X線片示兩肺紋理稍增多。讓病人演示吸入方法，顯示吸入完全正確。后加大沙美特羅／氟替卡松用藥量為500μg，bid，已經(jīng)達(dá)到哮喘重度持續(xù)的治療，癥狀仍無(wú)好轉(zhuǎn)，后考慮病人為活動(dòng)后氣急，而哮喘發(fā)作時(shí)的氣喘癥狀不管活動(dòng)與否都會(huì)氣急，不符合哮喘的典型癥狀?？紤]診斷為哮喘是否有誤，經(jīng)纖維支氣管鏡檢查，病理活檢示左主支氣管淀粉樣改變。停用原用的哮喘治療藥物，計(jì)劃植入支氣管支架。

例4，病人女性，49歲。明確哮喘病史20多年，近3～4年發(fā)作頻繁，用支氣管舒張劑和糖皮質(zhì)激素等治療效果不甚理想。3年前病人因燒心在外院行胃鏡和食管24hpH值測(cè)定，明確診斷為胃食管反流病，且伴反流性食管炎，遂予抗反流藥物治療，但效果欠佳，哮喘也未能控制。在醫(yī)師的建議下，2年前病人接受抗反流手術(shù)治療（胃底折疊術(shù)）。手術(shù)后仍因哮喘發(fā)作反復(fù)住院。一年多前病人因哮喘嚴(yán)重發(fā)作并發(fā)呼吸衰竭，住院期間發(fā)現(xiàn)病人睡眠打鼾，多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)結(jié)果提示重度阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征。經(jīng)過(guò)約半年呼吸機(jī)治療，不但哮喘得到較好控制，胃反流癥狀也得到明顯改善。

例5，病人男性，70歲，因持續(xù)性房顫給予華法林抗凝治療，住院期間病人訴夜間睡眠困難，給予苯巴比妥鈉（魯米那）鎮(zhèn)靜安眠。住院期間監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），均控制在1.8左右。病人情況好轉(zhuǎn)后出院，因睡眠改善停用苯巴比妥鈉。病人出院一周后突發(fā)消化道大出血，急查INR為5。醫(yī)師疑惑在院內(nèi)INR值均在正常范圍，出院一周后為何INR突然升高。

例6［3］，患兒男性，3歲，受涼后出現(xiàn)喘息，夜間明顯。診斷為支氣管哮喘，給予布地奈德干粉吸入劑，bid，每次200μg吸入，沙丁胺醇?xì)忪F劑每次200μg，必要時(shí)吸入。3周后門(mén)診復(fù)診，家長(zhǎng)訴患兒喘息癥狀無(wú)明顯緩解。

2 病例分析

以上6個(gè)病例屬于臨床難治性疾病，但并不是真的難治，有的因?yàn)椴∈凡磺宄?，有的因?yàn)樵\斷錯(cuò)誤，有的因?yàn)橛盟幉划?dāng)，一旦找到癥結(jié)所在，治療就變得相對(duì)容易了，這就是假性難治病。臨床藥師要善于發(fā)現(xiàn)這些假性難治病，就要明確什么原因造成了假性難治病。

2.1 臨床信息不全面、不正確、不系統(tǒng) 詳盡而完整的信息是疾病診斷和治療的依據(jù)。這里的信息狹義上指病人的病史，包括病人既往病史、既往用藥史、有無(wú)藥物過(guò)敏史、本次入院前治療史、經(jīng)過(guò)治療有無(wú)好轉(zhuǎn)或惡化等。明確這些信息后可幫助明確診斷，或是明確進(jìn)一步檢查的內(nèi)容。而廣義的信息不僅包括病史信息，還有病人的職業(yè)、家族情況、居住環(huán)境等及女性病人的月經(jīng)、妊娠史。獲得完整的信息更易于對(duì)一些非常見(jiàn)病、職業(yè)病進(jìn)行診斷。病例1就是由于缺乏病人長(zhǎng)期大面積外用糖皮質(zhì)激素的用藥信息，病人突發(fā)高熱、咳嗽等首先考慮為普通肺部感染，抗生素治療無(wú)效后被歸為難治性肺炎。追問(wèn)病史后，考慮病人全身大面積使用激素，經(jīng)皮吸收可能致免疫抑制宿主肺炎，病理切片后確診。確診后病人經(jīng)治療很快好轉(zhuǎn)，難治病變易治病。而病例2更是由于沒(méi)有追問(wèn)病人病史，不了解病人病理生理特征，使得本來(lái)用于治病的阿托品加重了病人的重癥肌無(wú)力，導(dǎo)致病情惡化。了解病人病史后，很快就將病情控制住。

2.2 漏診誤診 病例3中的女性病人在多個(gè)醫(yī)院因氣急確診為哮喘，但是病人癥狀為活動(dòng)后氣急，哮喘發(fā)作時(shí)的氣喘癥狀不管活動(dòng)與否都會(huì)出現(xiàn)。4年來(lái)，病人一直按哮喘進(jìn)行規(guī)范治療，但是一直沒(méi)有緩解，而哮喘經(jīng)過(guò)治療或者不需治療，都能緩解［4］。該病人治療無(wú)效，要考慮是否診斷有誤?？梢?jiàn)，在獲得全面、系統(tǒng)、真實(shí)、可靠的信息后，因觀察不細(xì)致或臨床觀察和檢查中遺漏關(guān)鍵征象，就可能得出錯(cuò)誤的結(jié)論，使得本來(lái)易于治療的疾病反復(fù)發(fā)作，難以治愈。

2.3 病情分析不當(dāng) 病例4中的病人因哮喘入院治療，但是其病因并不在呼吸系統(tǒng)。該病人有嚴(yán)重的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征，夜間易引起胃食管反流。而反復(fù)微量誤吸入胃內(nèi)容物可以損傷支氣管黏膜上皮，直接刺激氣道內(nèi)迷走神經(jīng)感受器，引起氣道收縮。病人多年使用哮喘藥物治療療效不佳，使其成為假性難治病。病因找到后針對(duì)睡眠呼吸暫停綜合征治療，胃食管反流、哮喘均不治而愈。可見(jiàn)，病情分析至關(guān)重要。

2.4 用藥不當(dāng) 假性難治病有一大部分是由于用藥不當(dāng)引起的。（1）藥物潛在的相互作用使得藥效發(fā)揮受限或發(fā)生ADRs。病例5中，醫(yī)師沒(méi)有注意藥物相互作用，苯巴比妥鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速華法林的代謝，兩藥合用，可減弱華法林的抗凝作用，因此住院期間為了達(dá)到治療范圍的INR，加大了華法林用量。出院后病人自行停用苯巴比妥鈉，華法林抗凝作用顯著增強(qiáng)，發(fā)生了大出血。如果臨床藥師發(fā)現(xiàn)了兩藥之間的相互作用，叮囑病人在服用華法林的同時(shí)不可隨意改變其他藥物的劑量，并堅(jiān)持監(jiān)測(cè)INR，可以避免出血或者血栓的發(fā)生。（2）劑型選擇不當(dāng)。病例6就是因?yàn)榻o藥方式不當(dāng)使得治療無(wú)效，病程延長(zhǎng)。臨床藥師檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)布地奈德干粉吸入劑所需的理想吸氣流速為60L／min，但是年幼患兒吸力不夠，吸氣流速較小，達(dá)不到要求。對(duì)于4歲以下患兒可采用有單向活瓣的帶面罩的儲(chǔ)霧罐吸入壓力定量氣霧劑噴出的藥物，或用氣流量≥6L／min的氧氣或壓縮空氣做動(dòng)力，通過(guò)射流霧化器吸入藥物［3］。

臨床上的難治性疾病，有些的確無(wú)能為力，但是還有一部分是可以治愈的。臨床藥師與臨床醫(yī)師對(duì)病人病情考慮的出發(fā)點(diǎn)和關(guān)注點(diǎn)不同，醫(yī)師關(guān)注于病人病理生理的改變，而臨床藥師則更多地關(guān)注藥效發(fā)揮不佳的原因或者藥物對(duì)于病情的影響。因此，在臨床上遇到一個(gè)相同病例，可能醫(yī)師覺(jué)得難治，而臨床藥師從藥物的角度出發(fā)，更易發(fā)現(xiàn)難治的原因。作為臨床藥師，在臨床上應(yīng)該詳細(xì)詢問(wèn)病人的用藥史，善于運(yùn)用藥理學(xué)、藥劑學(xué)知識(shí)，分析藥物間可能存在的相互作用，找出疾病發(fā)展與藥物使用是否存在一定的聯(lián)系，協(xié)助醫(yī)師全面考慮和評(píng)估病人病情，掀開(kāi)疾病難治的面紗，變難治為易治。

［1］ 葉曉芬，蔡映云，呂遷洲.用藥劑學(xué)知識(shí)指導(dǎo)臨床用藥［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2008，43（14）：1108－1109.

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［2］ 蔡映云，呂遷洲.呼吸科常見(jiàn)病用藥處方分析［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：89－90.

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［3］ 方 潔，葉曉芬，蔡映云.哮喘藥物治療中的藥物不合理應(yīng)用分析［J］.上海醫(yī)藥，2009，30（4）：166－167.

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［4］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組.支氣管哮喘防治指南（支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案）［J］.中華哮喘雜志（電子版），2008，2（1）：3－13.

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