香豆素類化合物的藥理研究進展

齊 麟，于長安，李福海

(山東齊都藥業(yè)有限公司，山東 淄博 255400)

香豆素類化合物廣泛分布于植物界中，廣泛存在于蕓香科、傘形科、菊科、豆科、瑞香科、茄科等高等植物中，在動物及微生物代謝產(chǎn)物中也有存在。香豆素的生理活性多種多樣，具有鎮(zhèn)痛抗炎、抗艾滋病、抗腫瘤、抗氧化、降壓、抗心律失常等多種藥理作用。香豆素類化合物分子量較小，合成相對簡單，生物利用度高，近年來已成為國內(nèi)外許多藥學工作者的研究重點。為進一步研究開發(fā)香豆素類化合物，本文對香豆素類化合物近幾年的藥理研究進展做一綜述。

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1 抗炎降溫鎮(zhèn)痛作用

王春梅等［1］研究發(fā)現(xiàn)，白芷香豆素(CAD)能顯著抑制巴豆油所致的小鼠耳腫脹、冰醋酸引起的小鼠腹腔毛細血管通透性增強和角叉菜膠所致的小鼠足腫脹，這些表明CAD具有明顯的抗炎作用。宮毓靜等［2］發(fā)現(xiàn)青蒿總香豆素可以顯著降低正常及發(fā)熱家兔體溫，抑制肝臟、腓腸肌組織鈉泵活性，降低發(fā)熱家兔血液及腦脊液PGE2水平，對血液及腦脊液cAMP水平變化無明顯影響。香豆素成分可能是青蒿解熱降溫的有效部位，其作用機制與抑制鈉泵活性及降低中樞PGE2水平有關(guān)。王海莉等［3］利用小鼠福爾馬林實驗及側(cè)腦室注射CAD對小鼠熱板痛反應潛伏期的影響以分析CAD的鎮(zhèn)痛作用部位;觀察CAD對甲醛所致傷害性疼痛模型小鼠血清一氧化氮(NO)和腦組織中β－內(nèi)啡肽(β－EP)含量的影響。結(jié)果顯示CAD(30、60、120 mg·kg－1)不同程度地抑制了小鼠福爾馬林實驗第一和第二時相反應。側(cè)腦室注射CAD(6 mg·kg－1)明顯延長小鼠熱板痛反應潛伏期。CAD(30、60、120 mg·kg－1)連續(xù)給藥4 d，使甲醛所致傷害性疼痛模型小鼠血清NO含量和腦中β－EP含量明顯下降。CAD對物理、化學等傷害性刺激具有明顯鎮(zhèn)痛作用，作用部位可能既在中樞也在外周，鎮(zhèn)痛機制可能與抑制NO的合成或釋放有關(guān)。

2 抗艾滋病作用

李在留等［4］利用多種分離技術(shù)對文冠果種皮甲醇提取物的乙酸乙酯和正丁醇萃取部分進行分離純化，根據(jù)理化性質(zhì)和光譜數(shù)據(jù)鑒定結(jié)構(gòu)，得到3個香豆素類化合物:臭矢菜B、秦皮素、秦皮苷，其中臭矢菜B為首次從無患子科中分離得到，秦皮素、秦皮苷為首次從文冠果種皮中分離得到。通過對HIV－1ⅢB誘導感染C8166細胞致細胞病變的抑制試驗及對HIV－1ⅢB感染MT4細胞的保護試驗進行抗HIV－1活性研究，結(jié)果表明，臭矢菜B具有較強的體外抗 HIV －1活性，CC50＞200 μg·mL－1，EC50為8.61 ～12.76 μg·mL－1，選擇指數(shù)(SI)＞15.67 ～23.23;對HIV－1ⅢB感染的MT4細胞具有一定的保護作用。

中學教學中因為受到一些限制還存在很多非要求到實驗室實踐操作的經(jīng)典實驗，限制因素包括：實驗操作要求時間太長；實驗技術(shù)太復雜；實驗成本太高，如器材、藥品價格昂貴。這些實驗往往被放在一邊或者仍停留在理論學習的層面。對于這樣一些目前尚不能大規(guī)模在中學開展實踐探究的實驗材料，教師也可以運用研究性學習形式，組織學習小組將以上實驗錄制成微實驗。錄制時，教師可以壓縮實驗時間，精化操作技術(shù)，重點聚焦過程，通過微實驗的形式讓學生進行“仿實驗探究”能夠讓學生更多貼近實驗真相，感受技術(shù)細節(jié)，了解知識本源。如此更加豐富了學生實驗學習方式，如實驗理論學習、仿實驗學習、實驗操作學習。

3 對心血管系統(tǒng)作用

在上述的研究與分析期間我們可以較好地發(fā)現(xiàn)，在數(shù)學教學過程中，最為重要的目的就是希望學生利用自身掌握的函數(shù)知識在圖形中充分了解與明確函數(shù)的實際模型，同時再以此為基礎(chǔ)對提出的問題進行科學地解決。其中這次實際教學在一定程度上明確了相應的教學流程模式，可分為六個教學環(huán)節(jié)：

3.2 抗心律失常作用 楊璐［6］通過實驗發(fā)現(xiàn)，蛇床子水提取物對三氯甲烷誘發(fā)的雜種大白鼠室顫、心律失常等均有明顯的預防作用，且對烏頭堿誘發(fā)的大白鼠心率失常的預防作用更明顯。由此可見，蛇床子水提取物具有抗心律失常的作用。實驗表明，蛇床子水提取液能預防雜種大白鼠心律失常，同時能抑制Ca2+內(nèi)流，其主要成分蛇床子具有鈣拮抗劑活性。

3.1 降壓作用 沈飛海等［5］采用高脂、高糖飼養(yǎng)動物12周，模型組動物血糖、胰島素和血脂水平明顯高于正常對照組，且抗氧化能力降低，并伴有血壓升高，說明存在胰島素抵抗狀態(tài)。茵陳蒿提取物處理動物4周后，明顯提高IR動物的抗氧化能力，恢復胰島素敏感性，并降低血糖和血脂水平，抑制高胰島素水平引起的腎素－血管緊張素系統(tǒng)的亢進，提高NO水平，擴張血管，以及可能對鈣離子的調(diào)節(jié)作用而產(chǎn)生降低血壓作用。實驗結(jié)果說明，茵陳蒿提取物調(diào)脂降壓作用與其提高抗氧化能力和恢復胰島素敏感性，降低腎素－血管緊張素系統(tǒng)的過度活動有關(guān)。

4 抗腫瘤作用

湯群芳等［10］研究表明1，25－二羥基維生素D3是誘導BGP產(chǎn)生的唯一刺激物，本實驗中蛇床子素能明顯提高血清BGP水平，表明蛇床子素有類1，25－二羥基維生素D3作用或直接提高1，25－二羥基維生素D3水平，從而促進成骨細胞合成和分泌BGP，促進成骨。蛇床子總香豆素還可降低維A酸所致實驗性骨質(zhì)疏松大鼠的血清堿性磷酸酶活性，升高骨生物力學參數(shù)，對維A酸所致大鼠骨質(zhì)疏松具有防治作用。蛇床子素、蛇床子總香素的抗骨質(zhì)疏松作用還與其抑制成骨細胞產(chǎn)生NO、IL－1及IL－6的分泌而調(diào)節(jié)成骨細胞的功能有關(guān)。

5 抗骨質(zhì)疏松

楊秀偉等［7］應用人鼻咽癌細胞株KB和人白血病細胞株HL－60篩選40種香豆素類化合物對其生長的抑制作用。結(jié)果顯示馬栗樹皮苷、去甲基呋喃皮納靈、前胡素和二氫山芹醇當歸酸酯對人鼻咽癌細胞株KB細胞的生長有一定程度的抑制作用，且呈濃度效應關(guān)系;傘形花內(nèi)酯和牛防風素對人白血病細胞株HL－60細胞的生長有一定程度的抑制作用。周則衛(wèi)等［8］用蛇床子素給小鼠灌胃后觀察抑瘤率和胸腺、脾指數(shù)及肝重量變化。結(jié)果表明蛇床子素體外和體內(nèi)對實驗腫瘤均有明顯的抗腫瘤活性，而且在給藥劑量下實驗動物未出現(xiàn)任何毒性反應。蛇床子素對3種瘤譜均有明顯的抑瘤效果并且對小鼠的肝、脾指數(shù)和胸腺指數(shù)幾乎無影響;而陽性對照藥順鉑組對小鼠的肝、脾指數(shù)、胸腺指數(shù)有著明顯的損傷。結(jié)果顯示蛇床子素有可能研制成為一種低毒、高效的抗腫瘤新藥［9］。

6 抗氧化作用

吳霞等［11］研究發(fā)現(xiàn)白花前胡中的香豆素類(TCP)能顯著抑制小鼠肝勻漿丙二醛(MDA)的產(chǎn)生，提示TCP能有效地抑制脂質(zhì)過氧化反應。TCP清除氧自由基的機制不清，但其抗脂質(zhì)過氧化作用可能與清除自由基效應有關(guān)。氧自由基在炎癥反應和心血管損傷中起重要作用，TCP的氧自由基清除效應可能是其抗炎和心血管保護作用的機制之一。TCP有清除氧自由基作用且對脂質(zhì)過氧化反應有抑制作用，其活性與劑量呈正相關(guān)。

7 光敏作用

大多數(shù)香豆素對各種波長的光都有強的吸收作用，因此，可作為光敏劑引起皮膚光敏感作用。Raek等［12］實驗表明從拐芹中提取的香豆素heraclenol 3－Me ether，isosaxalin，heraclenin有黑色素的合成抑制作用。這些化合物雖然對蘑菇酪氨酸酶活性沒有抑制作用，但對比基尼鏈霉菌(指示生物)黑色素合成有很強的抑制作用。

8 其他

香豆素類化合物還具有抗真菌［13］、鎮(zhèn)咳、平喘、祛痰［14］、抗凝血［15］、光敏等復雜多樣的生物活性，很多作用機制及生物活性尚需進一步研究開發(fā)。香豆素類化合物具有多方面明顯的生物學活性，在治療腫瘤、皮膚病和艾滋病等方面尤為顯著，隨著香豆素類化學、分子藥理學的發(fā)展，可望有更多的香豆素衍生物的生理和生物活性被人類所認識和發(fā)現(xiàn)，對中國醫(yī)藥行業(yè)的自主創(chuàng)新和發(fā)展具有一定的指導作用。

［1］王春梅，崔新穎，李賀.白芷香豆素的抗炎作用研究［J］.北華大學學報:自然科學版，2006，7(4):318－320.

［2］宮毓靜，閆寒，李愛媛，等.青蒿總香豆素解熱作用及其機理初步研究［J］.中國實驗方劑學雜志，2008，14(12):49－52.

［3］王海莉，王春梅，李賀，等.白芷香豆素的鎮(zhèn)痛作用部位及其機制［J］.中國老年學雜志，2009，29(15):1902 －1904.

［4］李在留，李鳳蘭，鄭永唐，等.文冠果種皮中的香豆素類化合物及抗HIV－1活性研究［J］.北京林業(yè)大學學報，2007，29(5):73 －83.

［5］沈飛海，葛文濤，潘競鏘，等.茵陳蒿提取物對胰島素抵抗大鼠調(diào)脂降壓作用及其機制研究［J］.中藥材，2007，30(12):1573－1576.

［6］楊璐.對蛇床子抗心律失常作用的研究［J］.求醫(yī)問藥:學術(shù)版，2012，10(5):597 －598.

［7］楊秀偉，徐波，吳軍，等.40種香豆素類化合物對人鼻咽癌細胞株KB和人白血病細胞株HL－60細胞生長抑制活性的篩選［J］.中國現(xiàn)代中藥，2006，8(10):8 －13.

［8］周則衛(wèi)，沈秀，吳小霞，等.天然蛇床子素的抗腫瘤活性實驗研究［J］.癌變·畸變·突變，2007，19(2):8 －13.

［9］沈秀，周則衛(wèi)，劉培勛，等.蛇床子素對荷瘤小鼠的抗腫瘤作用［J］.中華醫(yī)學實踐雜志，2006，5(3):241 －243.

［10］湯群芳，孔令軍，顧振綸，等.蛇床子素抑制大鼠骨質(zhì)疏松的實驗研究［J］.中草藥，2006，37(11):1700 －1702.

［11］吳霞，畢贏，王一濤.前胡化學成分及藥理作用的研究進展［J］.食品與藥品，2010，12(6):442 －445.

［12］BACK SH，KIM JH，KIM HA，et al.Melanin biosynthesis inhibitory activities of coumarins isolated from Angelica polymorpha Maxim［J］.Kor J Microbiol Biotecchnol，2003，31(2):135 －139.

［13］楊國玉，王彩霞，黃立挺，等.新型香豆素類衍生物的合成及其抗菌活性［J］.合成化學，2011，19(3):337 －340.

［14］胡曉，黃賢華，賴飛，等.花椒毒酚的鎮(zhèn)咳、平喘及祛痰作用研究［J］.中藥藥理與臨床，2006，22(3):40－42.

［15］周俐，劉建新，周青，等.蛇床子素抗凝血作用［J］.中藥藥理與臨床，2006，22(3):42 －43.