基底節(jié)區(qū)缺血性卒中患者初級運(yùn)動皮層結(jié)構(gòu)和功能連接相關(guān)性的fMRI研究

汪 洋， 張 敬， 林 琳， 孟亮亮， 劉寧寧， 秦 文， 于春水， 薛 蓉

腦卒中發(fā)病率逐年升高，其中運(yùn)動功能障礙是致殘的主要原因。研究顯示急性缺血性卒中后，運(yùn)動功能會有不同程度的恢復(fù)，但具體機(jī)制不詳［1，2］。本研究選擇運(yùn)動功能恢復(fù)良好的慢性期基底節(jié)區(qū)缺血性卒中患者為研究對象，利用基于體素的形態(tài)學(xué)(voxelbased morphometry，VBM)分析方法，顯示缺血性卒中所致的結(jié)構(gòu)損傷;在此基礎(chǔ)上利用靜息態(tài)fMRI功能連接的分析方法，揭示結(jié)構(gòu)損傷腦區(qū)功能連接變化，以此探討缺血性卒中后運(yùn)動功能恢復(fù)的神經(jīng)機(jī)制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2006年1月～2010年6月我院神經(jīng)內(nèi)科就診的缺血性卒中患者28例，男18例，女10例，年齡40～72歲，平均56.6±8.4歲，均為右利手，病程≥6個月，MRI證實基底節(jié)區(qū)單發(fā)梗死灶。參加本實驗時患側(cè)上肢Fugly-Meyer評分大于60分，提示運(yùn)動功能恢復(fù)良好［3］。選取25名性別、年齡相匹配的健康對照，男14例、女11例，年齡47～72歲，平均56.8±6.9歲，均為右利手。所有被試均獲知情同意，并簽訂知情同意書。

1.2 設(shè)備及成像方法 MRI掃描采用美國GE Signa HD-X 3.0T磁共振全身掃描儀及頭部八通道相控陣線圈。掃描序列包括。

全腦高分辨率T1WI解剖像，3D BRAVO(3D BRAIN VOLUM)序列，掃描參數(shù):TR7.8ms，TE 3.0 ms，F(xiàn)OV 256mm ×256mm，矩陣 256 ×256，層厚1.0 mm，0間隔，層數(shù)176層，掃描時間4min 5s。

靜息態(tài)fMRI掃描，梯度回波單次激發(fā)回波平面成像(GRE-Single-shot EPI)序列，參數(shù):TR2000ms，TE30ms，F(xiàn)OV240mm ×240mm，矩陣 64 ×64，層厚3.0mm，間隔 1.0mm，層數(shù) 38 層，采集 180 個時相，掃描時間7min 40s。

1.3 數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計分析 數(shù)據(jù)預(yù)處理前，采用Matlab 7.8軟件將13例左側(cè)基底節(jié)區(qū)的梗死灶翻轉(zhuǎn)到右側(cè)。這樣就將右側(cè)半球定義為患側(cè)半球，左側(cè)半球定義為健側(cè)半球［4，5］。

1.3.1 VBM分析 采用SPM8軟件對原始圖像做配準(zhǔn)、分割、平滑(6mm半高全寬高斯核)預(yù)處理。剔除原始圖像中偽影較重以及配準(zhǔn)結(jié)果較差的3例患者。采用兩樣本t檢驗比較缺血性卒中組和對照組灰質(zhì)體積差異。受試者年齡、性別作為協(xié)變量，統(tǒng)計閾值為 P＜0.05(False Discovery Rate Correction，F(xiàn)DR校正)，大于連續(xù)200個體素的區(qū)域定義為有意義腦區(qū)，以灰質(zhì)體積存在差異的腦區(qū)為感興趣區(qū)(region of interesting，ROI)，進(jìn)行靜息態(tài)功能連接分析。

1.3.2 靜息態(tài)功能連接分析 先剔除靜息態(tài)fMRI前10個時間點數(shù)據(jù)。然后采用SPM8軟件進(jìn)行預(yù)處理，包括時間、頭動校正，去除頭動＞2mm和轉(zhuǎn)動大于2°的2例患者和7例對照組數(shù)據(jù)。再進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化、空間平滑處理(6mm半高全寬高斯核)、去線性漂移、低頻濾波(0.01 ～0.08Hz)。

采用REST軟件，將VBM分析所得ROI與全腦做靜息態(tài)功能連接分析。兩樣本t檢驗比較缺血性卒中組和對照組靜息態(tài)功能連接差異。以年齡、性別作為協(xié)變量，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，閾值為P＜0.05(Alphasim校正)，大于連續(xù)190個體素的區(qū)域定義為有意義腦。

2 結(jié)果

2.1 VBM分析結(jié)果 缺血性卒中組患側(cè)半球初級運(yùn)動皮層(M1區(qū))、丘腦灰質(zhì)體積較對照組減少(P ＜0.05)(見表1、圖1)。

2.2 靜息態(tài)fMRI功能連接分析 缺血性卒中組與患側(cè)M1區(qū)功能連接增強(qiáng)的腦區(qū)為患側(cè)半球M1區(qū)本身，但兩者間僅部分重疊，應(yīng)用SPM軟件計算重疊區(qū)域體素數(shù)為19，重疊區(qū)占灰質(zhì)體積減少區(qū)的21%，占功能連接增強(qiáng)區(qū)的9%。功能連接減弱的腦區(qū)為雙側(cè)前島葉、眶額回、額下回、前扣帶回、左側(cè)緣上回(P＜0.05)(見表2、見圖2);應(yīng)用MRIcron軟件，將該區(qū)疊加到標(biāo)準(zhǔn)模板上(見圖3)。

表1 缺血性卒中組與對照相比灰質(zhì)體積減少的腦區(qū)

表2 缺血性卒中患者患側(cè)M1區(qū)功能連接增強(qiáng)及減弱的腦區(qū)

圖1 VBM分析結(jié)果顯示缺血性卒中組灰質(zhì)體積減少的腦區(qū)為患側(cè)M1區(qū)和丘腦

圖2 功能連接分析結(jié)果顯示缺血性卒中組與患側(cè)M1灰質(zhì)體積減少區(qū)功能連接增強(qiáng)的腦區(qū)為患側(cè)M1區(qū)本身(紅色)功能連接較弱的腦區(qū)為雙側(cè)前島葉、眶額回、額下回、前扣帶回、左側(cè)緣上回(藍(lán)色)

圖3 缺血性卒中組患側(cè)M1灰質(zhì)體積減少區(qū)(綠色)與功能連接增強(qiáng)區(qū)(紅色)，兩者間僅部分重疊(黃色)

3 討論

VBM的分析方法可在全腦水平反應(yīng)灰質(zhì)體積的改變，不需要人為定義ROI，因此具有較高的客觀性、準(zhǔn)確性，已經(jīng)越來越多地用于研究多種疾病導(dǎo)致的腦結(jié)構(gòu)改變［6］。本研究結(jié)果顯示基底節(jié)區(qū)缺血性卒中患者不僅鄰近病灶的丘腦存在結(jié)構(gòu)損傷，遠(yuǎn)離病灶的患側(cè)M1區(qū)同樣存在結(jié)構(gòu)損傷。Dragansk［7］等研究發(fā)現(xiàn)截肢者對側(cè)丘腦后外側(cè)體積減少，認(rèn)為這可能是由于來自身體特定部位的感覺神經(jīng)纖維傳入信息減少所致。Krarmer［8］等則認(rèn)為梗死區(qū)以外的灰質(zhì)體積減少，可能是由于體積萎縮腦區(qū)與梗死灶之間的神經(jīng)纖維束發(fā)生變性所致，缺血性卒中后腦干的華勒氏變性就是最好證據(jù)。

本組患者病灶多累及內(nèi)囊，雖然運(yùn)動功能恢復(fù)良好，但對運(yùn)動通路均有損傷，導(dǎo)致患側(cè)M1區(qū)傳入或傳出沖動減少，進(jìn)而引起結(jié)構(gòu)萎縮。

少數(shù)研究顯示缺血性卒中后接受正規(guī)康復(fù)治療的患者，如強(qiáng)制性運(yùn)動治療、虛擬訓(xùn)練等，可出現(xiàn)患側(cè)感覺運(yùn)動區(qū)灰質(zhì)體積增加，激活增強(qiáng)［9，10］，代表腦可塑性。本研究中未發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)體積增加的腦區(qū)?？赡芘c本組患者雖然運(yùn)動功能恢復(fù)良好，但均未接受正規(guī)康復(fù)治療有關(guān)。此外是否發(fā)生腦可塑性，還與發(fā)病當(dāng)時運(yùn)動功能損傷的嚴(yán)重程度有關(guān)。Kononen［11］等發(fā)現(xiàn)缺血性卒中患者肢體癱瘓越嚴(yán)重，接受強(qiáng)制性運(yùn)動治療后，其患側(cè)感覺運(yùn)動區(qū)越容易出現(xiàn)可塑性改變。

M1區(qū)是運(yùn)動相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)中最重要的節(jié)點，不僅參與運(yùn)動的執(zhí)行，還參與運(yùn)動的計劃、準(zhǔn)備和學(xué)習(xí)的過程，在運(yùn)動功能恢復(fù)中也起非常重要的作用。

本研究顯示患側(cè)M1結(jié)構(gòu)損傷區(qū)與其自身的功能連接增強(qiáng)，但兩者并不完全重疊，連接增強(qiáng)區(qū)主要位于結(jié)構(gòu)損傷區(qū)的背內(nèi)側(cè)?；谌蝿?wù)態(tài)的fMRI研究顯示，皮層區(qū)缺血性卒中患者病灶周圍腦區(qū)存在過度激活［12］。靜息態(tài)fMRI研究也發(fā)現(xiàn)梗死灶與其周圍腦區(qū)的功能連接增強(qiáng)［13］。基于細(xì)胞水平的研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死后病灶周圍皮層可出現(xiàn)大量新生軸突，產(chǎn)生新的纖維投射，可幫助恢復(fù)梗死灶與其他腦區(qū)之間的神經(jīng)聯(lián)系［14，15］。

大鼠缺血性腦卒中模型顯示梗死周圍腦組織不僅出現(xiàn)新生軸突，而且該處神經(jīng)元增生，并出現(xiàn)大量新生毛細(xì)血管［16］。因此，缺血性卒中后患側(cè)M1區(qū)結(jié)構(gòu)損傷區(qū)與周圍正常腦組織的血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)信號的同步性增強(qiáng)，即功能連接增強(qiáng)，從而發(fā)揮對結(jié)構(gòu)損傷的代償，是功能恢復(fù)的主要機(jī)制。M1區(qū)可分為兩個亞區(qū)，即腹側(cè)的BA4a區(qū)與背側(cè)的BA4p區(qū)。BA4a區(qū)主要參與執(zhí)行運(yùn)動功能［17］。BA4p區(qū)具有感覺功能，并通過感覺對運(yùn)動做出調(diào)整，該區(qū)的激活有助于運(yùn)動功能的改善［18～20］。Loubinous［21］等對 8 例腦梗死患者進(jìn)行縱向研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死早期BA4p區(qū)激活越強(qiáng)，梗死后一年患者的運(yùn)動功能恢復(fù)越好。Ward［20］等發(fā)現(xiàn)患側(cè)BA4p區(qū)激活程度與患側(cè)皮質(zhì)脊髓束的完整性呈正相關(guān)，因此，推測該區(qū)激活可代償部分損傷的運(yùn)動功能。

本研究中患者運(yùn)動功能恢復(fù)良好，而且功能連接增強(qiáng)區(qū)主要位于結(jié)構(gòu)損傷區(qū)的背內(nèi)側(cè)，即更靠近BA4p區(qū)，這提示BA4p區(qū)可能對運(yùn)動功能的恢復(fù)具有更加重要的作用。

與對照組相比，缺血性卒中組患側(cè)ROI與雙側(cè)前島葉、眶額回、額下回、前扣帶回的功能連接減弱。前島葉、額下回及前扣帶回是突顯網(wǎng)絡(luò)(salience network，SN)的重要節(jié)點。SN能夠從來自體內(nèi)、外大量的認(rèn)知或情感信息中正確鑒別當(dāng)前最顯著的信息，并指導(dǎo)相應(yīng)系統(tǒng)及網(wǎng)絡(luò)的活動［22］，主要參與注意、工作記憶、高級控制任務(wù)的啟動。研究發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中導(dǎo)致的血管性癡呆患者雙側(cè)額顳葉、扣帶回的灰質(zhì)體積均有不同程度的萎縮［23，24］。

本研究中，缺血性卒中患者患側(cè)M1區(qū)與雙側(cè)前島葉、眶額回、額下回、前扣帶回(突顯網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點)功能連接減弱，說明缺血性卒中在損傷運(yùn)動系統(tǒng)的同時，可能對患者的認(rèn)知功能也會產(chǎn)生不同程度的影響，如注意力、記憶力等。但本研究未對入組的缺血性卒中患者進(jìn)行認(rèn)知功能評價，是研究缺陷。

本研究將VBM與靜息態(tài)功能連接的分析方法相結(jié)合，顯示了慢性期基底節(jié)區(qū)缺血性卒中患者在遠(yuǎn)離病灶的患側(cè)M1區(qū)存在結(jié)構(gòu)損傷，該區(qū)域通過與其周圍正常M1區(qū)的功能連接增強(qiáng)，發(fā)揮對結(jié)構(gòu)損傷的代償，是運(yùn)動功能恢復(fù)的主要神經(jīng)機(jī)制。結(jié)構(gòu)和功能相結(jié)合的分析方法，可為深入探討缺血性卒中后運(yùn)動功能恢復(fù)的神經(jīng)機(jī)制提供有力手段。

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