頭孢菌素類藥物致老年人不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析

范 銘（上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院，上海 201199）

頭孢菌素屬于β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，通過與細(xì)菌內(nèi)膜上青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，而起到殺菌作用。由于頭孢菌素抗菌譜較廣、毒性低、可耐青霉素酶、品種多等特點(diǎn)，在全球范圍內(nèi)的銷售額約占抗感染藥銷售總額的40%[1]，占我國(guó)2007年抗感染藥銷售總額的45.9%[2]，是臨床應(yīng)用最為廣泛的抗菌藥物，其所致的藥物不良反應(yīng)（ADR）也隨之不斷出現(xiàn)。2006年的統(tǒng)計(jì)顯示[3]，頭孢菌素是我國(guó)引起老年人嚴(yán)重ADR的主要藥品種類（10.46%）?，F(xiàn)將其致老年人ADR的文獻(xiàn)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析，以供臨床用藥參考與借鑒。

1 資料與方法

以“頭孢”為題名檢索詞，檢索萬方數(shù)據(jù)庫（1998－2010年）中有關(guān)頭孢菌素類藥物致老年人ADR的文獻(xiàn)資料，排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非病例報(bào)道；（2）重復(fù)報(bào)道；（3）藥名不詳；（4）超量應(yīng)用；（5）藥物配伍不當(dāng)；（6）非老年人病例報(bào)道。經(jīng)檢索，符合篩選標(biāo)準(zhǔn)的頭孢菌素類藥物致老年人ADR的文獻(xiàn)資料共有240篇，包含270例病例。涉及4代頭孢菌素、酶抑制劑復(fù)合制劑、頭霉素類、拉氧頭孢烯類等共24個(gè)品種。其中，第3代頭孢158例（58.52%）、第1代頭孢40例（14.81%）、酶抑制劑復(fù)合制劑32例（11.85%）、第4代頭孢19例（7.04%）、第2代頭孢16例（5.92%）、頭霉素類4例（1.48%）、拉氧頭孢烯類1例（0.37%）。位居前6位的品種依此為頭孢哌酮（47例、17.41%）、頭孢曲松（42例、15.56%）、頭孢他啶（35例、12.96%）、頭孢哌酮舒巴坦（31例、11.48%）、頭孢噻肟（21例、7.78%）、頭孢唑啉（20例、7.41%）。將所有病例輸入Excel表格，按使用品種、患者年齡、性別、給藥途徑、原患疾病、發(fā)生時(shí)間、預(yù)后等進(jìn)行歸納與分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

病例性別與年齡分布見表1；原患疾病見表2。給藥途經(jīng)中，248例（91.85%）為靜脈滴注，10例（3.70%）為口服，9例（3.33%）為靜脈推注，2例（0.74%）為肌肉注射，1例（0.37%）為皮下注射。

表1 性別與年齡分布（n）Tab 1Age and sex distribution（n）

2.2 ADR發(fā)生時(shí)間

頭孢菌素致ADR發(fā)生時(shí)間見表3。

表2 原患疾病Tab 2 Primary diseases of patients

表3 ADR發(fā)生時(shí)間Tab 3 Onset time of ADR

2.3 ADR構(gòu)成與表現(xiàn)

頭孢菌素致ADR表現(xiàn)形式各異，可累及神經(jīng)、肝腎、血液、呼吸、消化、心血管、運(yùn)動(dòng)等人體各系統(tǒng)，詳見表4。

表4 臨床表現(xiàn)（n）Tab 4Clinical manifestations（n）

2.4 過敏史、預(yù)后與轉(zhuǎn)歸

所有病例中，無過敏史者47例（17.41%），有過敏史者25例（9.26%）。其中，對(duì)青霉素過敏者12例，對(duì)1種頭孢過敏者5例，對(duì)磺胺過敏者3例，對(duì)其他藥物過敏者5例。有2例對(duì)至少2種以上藥物過敏。

皮試者共47例（17.41%），39例頭孢皮試陰性，8例青霉素皮試陰性。有頭孢用藥史者30例（11.11%），其中11例為同種藥物用藥史，1例同時(shí)有青霉素用藥史；另有青霉素用藥史者8例（2.96%）。經(jīng)對(duì)癥處理后，134例病例（54.03%）于1 min至24 h內(nèi)緩解或痊愈，88例（35.48%）在7 d內(nèi)痊愈，其余病例均于90 d內(nèi)痊愈。

有21例（7.78%）死亡，遠(yuǎn)高于16歲以下青少年兒童的2.43%[4]，這可能與老年患者易出現(xiàn)超敏反應(yīng)、過敏反應(yīng)有關(guān)。引起死亡的頭孢類共10種，主要為頭孢曲松和頭孢哌酮舒巴坦，均為5例（23.81%）。20例（95.24%）為靜脈滴注用藥；13例（61.90%）為過敏性休克。另有1例的預(yù)后結(jié)果不詳。

2.5 因果關(guān)系評(píng)價(jià)

依據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的ADR報(bào)告表中有關(guān)ADR分析的5個(gè)問題，對(duì)所有病例進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)。270例病例中，評(píng)價(jià)為“肯定”的有19例（5.64%），“很可能”的為242例（91.87%），“可能”的為9例（2.48%）。

3 討論

3.1 重點(diǎn)人群與發(fā)生時(shí)間

由表1可見，發(fā)生ADR的男、女性別比例＞3∶2。表3顯示，發(fā)生時(shí)間從即刻到數(shù)日以后都有，以1 d內(nèi)的為多（47.78%），尤其是用藥后30 min內(nèi)（33.33%）；有39例發(fā)生于用藥5 min內(nèi)，其中10例為即刻發(fā)生。用藥途徑以靜脈滴注為主，共248例（91.85%）。鑒于此，臨床應(yīng)注意觀察患者用藥前、后的體征變化，尤其是對(duì)靜脈滴注用藥患者，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行正確的用藥指導(dǎo)，同時(shí)提醒護(hù)士注意靜脈藥物常規(guī)靜脈滴注速度[5]，以減少ADR的發(fā)生；應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注65歲以上的老年人群，重點(diǎn)時(shí)段為首次用藥的前30 min。

3.2 涉及品種與主要ADR表現(xiàn)

過敏性休克（26.58%）、精神異常（13.92%）、雙硫侖反應(yīng)（10.13%）是第3代頭孢菌素的主要ADR；中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害（42.10%）是第4代頭孢菌素的主要ADR；第1代頭孢菌素（35.00%）、酶抑制劑復(fù)合制劑（31.25%）、第2代頭孢菌素（25.00%）的主要ADR均為過敏性休克。標(biāo)注生產(chǎn)廠家資料的100例病例中，國(guó)產(chǎn)品種為85例（85.00%），合資品種10例（10.00%），進(jìn)口品種5例（5.00%）。所涉品種以第3代頭孢及其酶抑制劑復(fù)合制劑為主，共190例（70.37%）；位居前5位的品種均為第3代頭孢及其酶抑制劑復(fù)合制劑。提示第3代頭孢菌素及其復(fù)方制劑占臨床治療的主導(dǎo)地位[6]，也與老年人感染后，常常病情較重，抗菌藥物使用的起點(diǎn)較高有關(guān)。鑒于第3代頭孢菌素類藥物過敏反應(yīng)發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，其過敏性休克的發(fā)生率居頭孢菌素之首[7]，臨床應(yīng)對(duì)第3代頭孢的安全性引起足夠重視。

3.3 過敏性休克

頭孢菌素致ADR的主要表現(xiàn)形式是過敏性休克（27.04%）。發(fā)生過敏性休克的共73例，男性37例，女性35例，性別不詳者1例；無過敏史者21例（28.77%），有過敏史者12例（16.44%）。其中，對(duì)青霉素過敏者7例，對(duì)其他頭孢過敏者5例；有頭孢用藥史者18例（24.66%），有青霉素用藥史者3例（4.11%）；用藥途徑以靜脈滴注為主（60例，82.19%）。誘發(fā)過敏性休克的頭孢及其酶抑制劑復(fù)合制劑共17種，位居前3位的品種依此為頭孢曲松16例（21.92%）、頭孢哌酮13例（17.81%）、頭孢哌酮舒巴坦11例（15.07%）。發(fā)生于用藥首日的有67例（91.78%），其中用藥5 min內(nèi)發(fā)生的為34例（46.58%），10 min內(nèi)發(fā)生的為13例（17.81%）。經(jīng)對(duì)癥處理后，除1例外，有59例（98.33%）于當(dāng)日好轉(zhuǎn)或痊愈，其中44例（73.33%）為60 min內(nèi)即好轉(zhuǎn)或痊愈。有13例（17.81%）死亡，遠(yuǎn)高于林輝龍[8]報(bào)道的8.84%。過敏性休克是頭孢菌素致老年人ADR的主要死亡原因（67.92%），也是抗菌藥物致藥源性死亡的首要原因[9]。提示無過敏史、無用藥史的首次用藥患者是重點(diǎn)關(guān)注人群，尤其是靜脈滴注用藥患者；用藥的前10 min和發(fā)生過敏性休克后的60 min是防范與治療的關(guān)鍵時(shí)間。

3.4 神經(jīng)系統(tǒng)

3.4.1 精神異常 精神異常是神經(jīng)系統(tǒng)ADR的主要表現(xiàn)（36.99%），導(dǎo)致精神異常的有7種頭孢，主要為頭孢他啶（14例，48.89%）；均為靜脈滴注用藥；均為用藥8 d內(nèi)發(fā)生；經(jīng)停藥等對(duì)癥治療，均于7 d內(nèi)好轉(zhuǎn)或痊愈。有13例（48.15%）為尿毒癥患者。有資料[10]顯示，頭孢他啶在中、重度腎功能損害患者體內(nèi)的消除半衰期延長(zhǎng)；其可以透過血腦脊液屏障，腦脊液穿透率高[11]，所致ADR以中樞精神系統(tǒng)障礙為主[12]。值得注意的是，統(tǒng)計(jì)資料中的26例尿毒癥或腎衰患者，均出現(xiàn)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的癥狀，其中精神異常14例（53.85%）、癲癇4例（15.38%）。血腦屏障通透性改變、藥物排泄率降低、游離藥物濃度增高，三者共同構(gòu)成了頭孢菌素對(duì)老年腎功能不全患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害機(jī)制[13]。提示對(duì)于老年患者和腎功能不全的患者，用藥時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能指標(biāo)、選擇適宜的用藥與透析方案，必要時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，都是有益的。尤其是使用腎臟代謝為主的第1代頭孢菌素（如頭孢唑啉、頭孢拉定）和頭孢他啶時(shí)，還應(yīng)避免與有腎毒性的藥物聯(lián)用。

3.4.2 雙硫侖反應(yīng) 發(fā)生雙硫侖反應(yīng)的頭孢及其酶抑制劑復(fù)合制劑共5種，主要為頭孢哌酮（14例，58.33%）。雙硫侖反應(yīng)是神經(jīng)系統(tǒng)ADR的主要表現(xiàn)之一（32.88%）。靜脈滴注為主要用藥途徑，共23例（95.83%）。發(fā)生時(shí)間從用藥首日到停藥數(shù)日以后都有。23例（95.83%）為飲酒后發(fā)生雙硫侖反應(yīng)；均于當(dāng)日好轉(zhuǎn)或痊愈。由于老年男性患者多有煙酒嗜好，提示臨床在使用頭孢及其酶抑制劑復(fù)合制劑期間及用藥后1周內(nèi)，應(yīng)建議患者避免飲酒，尤其是使用具有硫甲基四氮唑基團(tuán)取代基的頭孢哌酮、頭孢唑啉、頭孢孟多、頭孢替安、拉氧頭孢等[14]時(shí)，在近似中性的水溶液中該結(jié)構(gòu)易水解出甲基四氮唑硫醇，以硫酮或重排形成與雙硫侖相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)而抑制了乙醛的代謝[14]。

3.5 血液系統(tǒng)

溶血（7例、25.00%）是血液系統(tǒng)的主要ADR之一；均為靜脈滴注。引起溶血的有3種頭孢，主要是頭孢曲松（5例，71.43%）；均于用藥7 d內(nèi)發(fā)生，30 d內(nèi)好轉(zhuǎn)或痊愈。有資料顯示，導(dǎo)致藥源性溶血性貧血最多的是頭孢菌素（20.80%），頭孢曲松又占其37.50%[15]；頭孢曲松引起的溶血性貧血屬于免疫復(fù)合物型[16]，為藥物反復(fù)刺激機(jī)體后，引發(fā)抗體補(bǔ)體反應(yīng)，引起的溶血反應(yīng)。提示貧血為老年人臨床常見疾病，臨床應(yīng)注意對(duì)生理性和藥源性貧血的鑒別診斷；對(duì)于需長(zhǎng)期應(yīng)用頭孢菌素的老年患者，應(yīng)注意對(duì)血象的檢查，全程、定期監(jiān)測(cè)。

3.6 心血管系統(tǒng)

有3例心律失常病例，分別為頭孢哌酮、頭孢唑啉致心律失常和五水頭孢唑啉致室性心律失常，均為靜脈滴注；均為用藥首日30 min內(nèi)發(fā)生?？垢腥舅幨亲畛Ｒ姷闹滦穆墒СＫ幬镏籟17]，而頭孢菌素是最常用的抗感染藥，其誘發(fā)心律失常的機(jī)制可能為：誘發(fā)異位沖動(dòng)、傳導(dǎo)異常、延長(zhǎng)QT間期、增加心室肌復(fù)極離散度、觸發(fā)后除極、折返激動(dòng)和自主神經(jīng)失衡等[17]。鑒于心臟ADR可導(dǎo)致嚴(yán)重后果，而老年人又多伴有心臟病等基礎(chǔ)性疾病，臨床更應(yīng)對(duì)此引起警惕。

3.7 頭孢皮試

對(duì)于頭孢的皮試，有的用同種頭孢，有的用1種頭孢代替所有品種，有的用青霉素代替。有調(diào)查顯示[18]，在醫(yī)院不同病區(qū)中，頭孢類藥物以原藥作為皮試液來源的占69.7%，以青霉素作為皮試液來源的占12.0%。頭孢菌素類藥物本身無免疫原性，不引發(fā)過敏反應(yīng)，其高分子聚合物雜質(zhì)才是主要的過敏原。頭孢菌素7位側(cè)鏈和青霉素6位側(cè)鏈?zhǔn)嵌呓徊孢^敏的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)；二者側(cè)鏈結(jié)構(gòu)越相似，交叉過敏反應(yīng)越強(qiáng)[19]。青霉噻唑基是引起青霉素類抗菌藥物過敏反應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)和共同抗原決定簇[20]，頭孢菌素類不能形成像噻唑基那樣穩(wěn)定的共同抗原決定簇，只能形成以其分子結(jié)構(gòu)中的R1側(cè)鏈為主的各不相同的抗原決定簇[19]。有試驗(yàn)顯示，青霉素與頭孢類藥物之間存在著8.33%的交叉過敏反應(yīng)和1.53%非完全的交叉過敏反應(yīng)；頭孢菌素類藥物間也存在著0.098%的交叉過敏和0.489%的非交叉過敏反應(yīng)[21]。提示為了確保頭孢皮試的準(zhǔn)確性，皮試用藥以同廠家、同批號(hào)的原藥配制為佳。

4 小結(jié)

頭孢菌素是臨床應(yīng)用廣泛的抗菌藥品種，其所引起的ADR多種多樣；呼吸道感染是老年人常見感染性疾病。表2顯示，原患疾病為各類呼吸道感染的有173例（64.07%）。鑒于此，臨床在使用時(shí)，應(yīng)注意觀察患者體征變化，加強(qiáng)對(duì)患者肝、腎功能的監(jiān)測(cè)，制定個(gè)體化的給藥方案，必要時(shí)輔以血藥濃度監(jiān)測(cè)，可防止嚴(yán)重ADR的發(fā)生。同時(shí)，應(yīng)鼓勵(lì)推廣頭孢皮試的規(guī)范化、制度化，以確保用藥安全。

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