腎移植術(shù)中舒芬太尼臨床藥動(dòng)學(xué)研究Δ

邵偉棟，張興安，劉禮勝，曾曉暉，徐波（.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院麻醉科，廣州5000；.廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 5000）

舒芬太尼（Sufentanil）為芬太尼N-4噻吩基衍生物，是一種選擇性μ阿片受體激動(dòng)藥，其鎮(zhèn)痛效能比芬太尼強(qiáng)5～10倍。由于其具有起效快、作用時(shí)間短、恢復(fù)迅速而平穩(wěn)、安全范圍大、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于臨床各種疾患的麻醉[1]。腎功能衰竭患者血漿蛋白的量和質(zhì)、血漿蛋白結(jié)合率、血管內(nèi)外容量、電解質(zhì)和其他一些生理的變化，都可能導(dǎo)致藥動(dòng)學(xué)的改變。目前舒芬太尼藥動(dòng)學(xué)的研究報(bào)道多來(lái)自國(guó)外[2，3]，較少見(jiàn)于國(guó)內(nèi)報(bào)道，與腎功能衰竭相關(guān)的藥動(dòng)學(xué)研究則更少。本研究應(yīng)用液-質(zhì)聯(lián)用（LC-MS）法測(cè)定舒芬太尼血藥濃度，探討其在腎移植手術(shù)中的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)。

1 資料與方法[4，5]

1.1 一般資料

選擇10例擇期進(jìn)行腎移植患者，均為男性，年齡28～59歲，體重48～72 kg。診斷為慢性腎功能衰竭，并接受每周3次血液透析。無(wú)心力衰竭、肝臟等其他疾病，14 d內(nèi)未用過(guò)單胺氧化酶抑制劑，無(wú)阿片類(lèi)藥過(guò)敏史，供體腎全部來(lái)自患者親屬。患者一般情況見(jiàn)表1。

1.2 麻醉方法

術(shù)前30 min肌肉注射東莨菪堿0.3 mg、苯巴比妥鈉100 mg?；颊哌M(jìn)入手術(shù)室連接MP 30多功能監(jiān)護(hù)儀（荷蘭Philips公司）監(jiān)測(cè)心電圖（ECG）、血氧飽和度（SpO2）、無(wú)創(chuàng)血壓（NBP）、呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2），由麻醉信息管理系統(tǒng)（麥迪斯頓公司）自動(dòng)實(shí)時(shí)采集數(shù)據(jù)。開(kāi)放靜脈通道，局部麻醉下作橈動(dòng)脈穿刺監(jiān)測(cè)有創(chuàng)血壓（IBP）和采集血樣。

面罩吸入純氧，外周靜脈恒速泵注舒芬太尼1.0 μg·kg－1，5 min內(nèi)注射完畢。靜脈注射丙泊酚1.5～2.5 mg·kg－1，意識(shí)消失后靜脈注射順式阿曲庫(kù)銨0.15 mg·kg－1麻醉誘導(dǎo)。氣管插管后行機(jī)械通氣，吸入異氟醚1.5%～2%、N2O∶O2＝50∶50維持麻醉完善，間斷給予順式阿曲庫(kù)銨0.05 mg·kg－1維持肌松。腎動(dòng)脈、腎靜脈開(kāi)放前輸液量≤500 mL。術(shù)后患者麻醉恢復(fù)后，拔除氣管導(dǎo)管送回監(jiān)護(hù)病房。

表1 患者一般情況Tab 1 General information of patients

1.3 藥物檢測(cè)

舒芬太尼給藥前和給藥后1、3、5、7、10、15、20、30、60、90、120 min及之后每小時(shí)取橈動(dòng)脈血標(biāo)本直至手術(shù)結(jié)束，每次采集血樣3 mL置入肝素化真空管，30 min內(nèi)3 000 r·min－1離心（Centrifuge TGL-16B臺(tái)式高速離心機(jī)，上海安亭科學(xué)儀器廠）10 min，分離血漿后分成2份，－20℃低溫保存，4周內(nèi)測(cè)定舒芬太尼濃度。

舒芬太尼采用液-質(zhì)聯(lián)用（LC-MS）法（Agilent RRLC1200/QQQ6410系統(tǒng)，包括G1322A在線(xiàn)脫氣機(jī)、G1312B二元梯度高壓泵、G1367C自動(dòng)進(jìn)樣器、G1316B柱溫箱、6410三重四極桿質(zhì)譜儀、B.01.03MassHunter工作軟件）測(cè)定血藥濃度[4]。測(cè)定舒芬太尼與內(nèi)標(biāo)芬太尼峰面積之比，計(jì)算舒芬太尼樣品的血藥濃度。舒芬太尼最低定量限為0.05 ng·mL－1，日內(nèi)、日間RSD均＜10%，提取回收率＞86%。空白血漿+舒芬太尼（湖北宜昌人福藥業(yè)，規(guī)格：5 mg，純度：99.5%）、空白血漿+舒芬太尼+芬太尼（內(nèi)標(biāo)，湖北宜昌人福藥業(yè)，規(guī)格：10 mg，純度：100.2%）、待檢測(cè)血漿標(biāo)本的高效液相色譜見(jiàn)圖1。

圖1 高效液相色譜圖A.空白血漿+舒芬太尼；B.空白血漿+舒芬太尼+芬太尼；C.待檢測(cè)血漿標(biāo)本Fig 1 HPLC chromatogramsA.blank plasma+sufentanil；B.blank plasma+sufentanil+fentanyl；C.test plasma sample

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用陳志揚(yáng)等[5]編制的DAS軟件計(jì)算出每位患者藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，以SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。

2 結(jié)果

共測(cè)定10例患者129個(gè)標(biāo)本，患者舒芬太尼濃度原始數(shù)據(jù)、c-t、lnc-t分布趨勢(shì)圖分別見(jiàn)表2、圖2、圖3。

表2 腎移植患者不同時(shí)間舒芬太尼實(shí)測(cè)濃度（μg·L－1，n＝10）Tab 2 The measured sufentanil concentration in patients undergoing kidney transplantation（μg·L－1，n＝10）

圖2 10例腎移植患者原始數(shù)據(jù)c-t分布趨勢(shì)圖Fig 2 The c-t distribution chart of primary data of 10 patients undergoing kidney transplantation

圖3 10例腎移植患者原始數(shù)據(jù)lnc-t分布趨勢(shì)圖Fig 3 The lnc-t distribution chart of primary data of 10 patients undergoing kidney transplantation

停用舒芬太尼30 min，平均血藥濃度由3.118 ng·mL－1下降至0.243 ng·mL－1，120 min時(shí)平均血藥濃度降至0.059 ng·mL－1，120 min后舒芬太尼濃度已下降到檢測(cè)限0.05 ng·mL－1以下，如圖4所示。

圖4 腎移植病人舒芬太尼平均藥-時(shí)曲線(xiàn)Fig 4 Average plasma concentration-time curves of sufentanil in 10 patients undergoing kidney transplantation

10例患者中，3例舒芬太尼藥動(dòng)學(xué)用二房室模型描述最佳，其余7例用三房室模型描述最佳，本研究綜合所得舒芬太尼藥動(dòng)學(xué)采用三房室模型描述，權(quán)重系數(shù)為1，其中t1/2α＝（2.622±1.179）min，t1/2β＝（17.283±13.652）min，t1/2γ＝（87.469±68.66）min，V1＝（0.253±0.062）L·kg－1，CL＝（0.024±0.007）L·min－1·kg－1。

3 討論

舒芬太尼主要在肝臟代謝形成N-去烴基和O-去甲基的代謝物，其代謝產(chǎn)物去甲舒芬太尼仍有舒芬太尼10%活性，經(jīng)尿和糞便排泄。肝臟對(duì)舒芬太尼清除率只占總清除率的50%，有顯著的肝外代謝。舒芬太尼脂溶性高，約為芬太尼的2倍，腎小管重吸收率高，以原型從腎臟排泄的量＜1%。

本次研究的目的是要探討慢性腎功能衰竭患者接受腎移植手術(shù)過(guò)程中舒芬太尼的藥動(dòng)學(xué)。碰巧此次研究對(duì)象全部是男性，但沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道性別能影響舒芬太尼的藥動(dòng)學(xué)。本研究結(jié)果經(jīng)計(jì)算機(jī)擬合證實(shí)在靜脈注射舒芬太尼后，其代謝符合開(kāi)放三房室模型，除消除半衰期（t1/2γ）外，清除率（CL）和中央分布容積（V1）與國(guó)外相關(guān)研究基本一致[2，3]，但本研究中各個(gè)患者之間的變異程度較大。在藥物的分布和消除中，器官的灌注、容量狀態(tài)和藥物的蛋白結(jié)合率都起著至關(guān)重要的作用。腎功能衰竭行腎移植手術(shù)患者在術(shù)前的血液透析準(zhǔn)備，術(shù)中輸血補(bǔ)液和移植腎血流開(kāi)放過(guò)程總體容量和容量分布的變化使得患者可能同時(shí)存在容量不足和容量過(guò)多的情況。舒芬太尼的CL和t1/2γ在慢性腎功能衰竭的青少年和健康青少年之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]，但在慢性腎功能衰竭成年患者中的變異程度更大。

Gepts等[3]通過(guò)靜脈注射劑量為250～1 500 μg舒芬太尼后觀察，其t1/2γ從3.4 h延長(zhǎng)到16.6 h，給藥劑量為250 μg時(shí)t1/2γ明顯比1 500 μg時(shí)短。本研究觀察到的t1/2γ（87.469±68.66）min更短，筆者參照了舒芬太尼多中心研討小組[7]的推薦劑量1.0 μg·kg－1靜脈注射，比250 μg的劑量更小。另外Gepts還指出舒芬太尼的藥動(dòng)學(xué)隨著不同的采樣時(shí)間而變化，F(xiàn)ischler等[8]研究舒芬太尼的藥動(dòng)學(xué)時(shí)，靜脈注射15 μg·kg－1并在隨后的30 h內(nèi)抽取血液樣本，獲得一個(gè)較長(zhǎng)的t1/2γ（（21±12）h）和一個(gè)大的穩(wěn)態(tài)分布容積（Vdss＝（8.7±3.9）L·kg－1）。Ethuin等[9]在重癥監(jiān)護(hù)病房中研究超過(guò)72 h的舒芬太尼血樣，得到的t1/2γ（（25.5±9.4）h）比Gepts[3]和Fischler[8]的研究結(jié)果更長(zhǎng)，Vdss（22.6 L·kg－1）更大。本研究只涉及相對(duì)短的采樣時(shí)間，從開(kāi)始給藥到移植腎產(chǎn)生功能的時(shí)間平均為2 h左右，這也可能是我們觀察到的t1/2γ更短的原因。

腎移植患者術(shù)中舒芬太尼常用劑量1.0 μg·kg－1單次靜脈注射時(shí)的藥動(dòng)學(xué)符合三房室模型，與其他研究腎功能正常者相似。腎功能對(duì)舒芬太尼藥物的分布和消除影響作用微弱，不延長(zhǎng)舒芬太尼的t1/2γ，在相對(duì)時(shí)間較短的腎移植手術(shù)臨床麻醉過(guò)程中，由于擔(dān)心藥物蓄積可能引起的呼吸抑制等副作用并不明顯。對(duì)于慢性腎功能衰竭患者的進(jìn)一步研究，需要在監(jiān)護(hù)病房通過(guò)區(qū)分腎功能衰竭的嚴(yán)重程度，增大藥物劑量和延長(zhǎng)采樣時(shí)間進(jìn)行研究。

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