老年糖尿病前期頸動脈內(nèi)中膜厚度及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的改變

金國璽 梁 冰 畢婭欣 何 剛 于 磊 胡小磊 張士榮 周 靜

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 蚌埠 233004)

關(guān)于老年2型糖尿病的動脈粥樣硬化疾病(AS)的發(fā)生及與心腦血管疾病和事件的關(guān)系，目前研究認(rèn)為老年糖尿病的大血管病變與高血糖、高血脂、高血壓等危險(xiǎn)因素有關(guān)，通過他汀類、噻唑烷二酮類、阿司匹林等藥物可以減輕炎癥、減輕AS的發(fā)生發(fā)展〔1〕。在糖尿病前期，國外有研究提示IFG和IGT兩者與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)都是相關(guān)的〔2〕，由于糖尿病前期人群龐大，又具有可逆性，對其大血管病變進(jìn)行深入的研究有著重要的現(xiàn)實(shí)意義。本文研究不同類型老年糖尿病前期的頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)和代表血管內(nèi)皮功能的因子內(nèi)皮素－1(ET－1)及一氧化氮(NO)的差異，從不同角度來研究各類型糖尿病前期動脈粥樣硬化的發(fā)生情況及特點(diǎn)，為老年糖尿病前期大血管病變的干預(yù)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 從我院就診和體檢人員中篩選出正常對照組26例、新發(fā)IFG組26例、新發(fā)IGT組40例、新發(fā)IFG+IGT組30例;其中男59例，女63例，平均年齡(69.07±6.49)歲。糖耐量異常的診斷按照1999年WHO的標(biāo)準(zhǔn)即:①正常糖耐量組(NGT):FBG＜6.1 mmol/L且OGTT 2 h PBG＜7.8 mmol/L;②IFG:6.1 mmol/L≤FBG＜7.0 mmol/L且OGTT 2 h PBG＜7.8 mmol/L;③ IGT:FBG ＜ 6.1 mmol/L及7.8 mmol/L≤OGTT 2 h PBG＜11.1 mmol/L;④IFG+IGT:6.1 mmol/L≤FBG＜7.0 mmol/L及7.8 mmol/L≤OGTT 2 h PBG ＜11.1 mmol/L。所有人員均無慢性肝腎疾病史，無動脈硬化性周圍血管病變史，排除吸煙、有影響血糖的用藥者。

1.2 臨床指標(biāo)的檢測 所有對象均詢問病史及進(jìn)行體檢。于清晨空腹測量身高、體重、血壓，并計(jì)算BMI;空腹10 h后測定OGTT各時(shí)點(diǎn)血糖及胰島素值，計(jì)算HOMA－胰島素抵抗指數(shù)(HOMA－IR)和 HOMA－胰島功能指數(shù)(HOMA－β);應(yīng)用酶法檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG);血漿葡萄糖測定采用已糖激酶法;放射免疫法測定胰島素。計(jì)算公式:體重指數(shù)(BMI)=體重/身高2;HOMA－IR=(FBG × FIns)/22.5;HOMA－β =20 ×FIns/(FBG－3.5)。

1.3 動脈IMT的檢查 美國PHILIP－IU22彩色超聲診斷儀，探頭頻率為10 MHz。對受檢者雙側(cè)頸動脈進(jìn)行測量，縱向觀察包括左右兩側(cè)頸總動脈主干段(分叉前2 cm處)、頸動脈分叉部及頸內(nèi)動脈(分叉前1 cm處);動脈后壁表現(xiàn)為“雙線型”圖像，內(nèi)線為內(nèi)膜與管腔的分界線，外線為中外膜分界線，其間距離即為內(nèi)膜中層厚度。左右兩側(cè)共6點(diǎn)的平均值作為IMT(mm)結(jié)果進(jìn)入數(shù)據(jù)分析。

1.4 血管內(nèi)皮功能指標(biāo)的檢測 ET－1用ELISA試劑盒測定，試劑盒由上海富眾生物科學(xué)有限公司提供;NO采用硝酸還原酶法測定，試劑盒購自南京建成生物工程研究所;批內(nèi)變異系數(shù)(CV)＜10%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS11.5進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)正態(tài)者以表示，非正態(tài)分布的變量做對數(shù)轉(zhuǎn)換，轉(zhuǎn)換類正態(tài)分布后再進(jìn)入統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料組間比較采用單因素ANOVA檢驗(yàn)，各組間兩兩比較時(shí)，方差具有齊性采用LSD檢驗(yàn)，方差不齊采用Tamhane′s T2檢驗(yàn)。兩變量相關(guān)分析使用偏相關(guān)分析，多因素分析使用多元逐步線性回歸模型進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 不同老年糖耐量狀態(tài)的臨床指標(biāo)的比較 IFG組的SBP、FBG、2 h PBG、FINS、TC、TG、HOMA－IR 高于對照組(P ＜0.05，P ＜0.01);IGT 組的 BMI、SBP、2 h PBG、FINS、2 h INS、TC、TG、HOMA－IR 高于對照組(P＜0.05，P ＜0.01)，IGT組的 HOMA－β高于IFG組和IFG+IGT組(均P＜0.01);IFG+IGT組的BMI、SBP、FBG、2 h PBG、FINS、2 h INS、TC、TG、HOMA－IR 高于對照組(P＜0.01，P＜0.05);IFG+IGT組的2 h PBG高于IFG組(P＜0.01);IFG+IGT 組的 HOMA－IR、HOMA－β 高于 IGT 組(P＜0.01)。見表1。

2.2 不同老年糖耐量狀態(tài)頸動脈內(nèi)膜中層厚度和血管內(nèi)皮功能指標(biāo)的比較 IFG、IGT、IFG+IGT三組的IMT值、ET－1和NO值均高于NGT組(均P＜0.01)，IFG+IGT組的NO高于IGT組(P＜0.05)。見表2。

表1 不同老年糖耐量狀態(tài)的臨床指標(biāo)比較(±s)

表1 不同老年糖耐量狀態(tài)的臨床指標(biāo)比較(±s)

與NGT組比較:1)P＜0.05，2)P＜0.01;與IFG組比較:3)P＜0.01;與IGT組比較:4)P＜0.01

組別 n 男/女 年齡(歲) BMI(kg/m2) SBP(mmHg) DBP(mmHg) FBG(mmol/L) 2 h PBG(mmol/L)79.56±6.12 5.13±0.49 6.25±0.78 IFG組 26 12/14 69.85±7.22 25.1408±3.03 128.23±15.861) 80.62±7.16 6.36±0.292) 6.73±0.881)IGT組 40 21/19 68.33±7.34 25.55±3.681) 127.36±13.141) 82.33±6.46 5.25±0.393) 9.48±0.992)3)FG+IGT組30 12/18 68.50±5.14 25.72±3.532) 127.99±16.271) 82.30±6.49 6.46±0.322)4) 9.71±0.802)3)組別 n FINS(mU/L) 2 h PINS(mU/L) TC(mmol/L) TG(mmol/L) HOMA－IR HOMA－β NGT組 26 14.35±6.19 24.41±9.19 4.90±1.37 1.52±1.4 NGT組 26 14/12 70.12±5.79 23.35±2.99 118.58±12.384 3.22±1.29 209.19±148.89 IFG組 26 22.26±10.152) 30.27±9.61 6.11±1.751) 2.38±1.051) 6.23±2.722) 160.22±80.72 IGT組 40 22.04±7.502) 34.11±14.942) 5.98±2.161) 2.32±1.271) 5.19±1.952) 257.53±84.533)IFG+IGT組 30 23.77±10.642) 32.60±11.332) 6.39±2.532) 2.85±2.042) 6.87±3.262)4) 160.23±65.874)

表2 不同老年糖耐量狀態(tài)頸動脈IMT和血管內(nèi)皮功能指標(biāo)的比較(±s)

表2 不同老年糖耐量狀態(tài)頸動脈IMT和血管內(nèi)皮功能指標(biāo)的比較(±s)

與NGT組比較:1)P＜0.01;與IGT組比較:2)P＜0.05

組別 n IMT(mm) ET－1(pg/ml) NO(μmol/L)26 0.71±0.15 57.39±9.87 40.55±7.07 IFG組 26 0.83±0.151) 83.83±17.661) 48.15±6.831)IGT組 40 0.85±0.151) 85.56±16.071) 49.66±7.501)IFG+IGT組 30 0.85±0.171) 83.80±19.901)53.22±9.961)2)NGT組

2.3 老年糖尿病前期動脈IMT和血管內(nèi)皮功能指標(biāo)與各指標(biāo)的相關(guān)性 考慮到高血壓對內(nèi)膜厚度及內(nèi)皮細(xì)胞有影響，運(yùn)用偏相關(guān)分析平衡血壓的影響后，結(jié)果顯示IMT與BMI、NO、TG呈顯著正相關(guān)(P＜0.01);NO 與 FINS、2 h PBG、HOMA－IR、IMT、ET－1、TC、TG 呈顯著正相關(guān)(P ＜0.01);ET－1 與 NO、TG 呈顯著正相關(guān)(P ＜0.01)，與 FINS、HOMA－IR、HOMA－β 呈顯著正相關(guān)(P＜0.05)。見表3。

2.4 老年糖尿病前期IMT和血管內(nèi)皮功能指標(biāo)的多元回歸分析 分別以IMT、ET－1和NO為應(yīng)變量，其他觀察指標(biāo)為自變量進(jìn)行多元直線回歸分析。IMT的回歸方程為:IMT=－0.053+0.005×SBP+0.113×TG+0.009×BMI，收縮壓對 IMT的影響最大(標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)β=0.436)，模型的回歸系數(shù)為 r=0.832，決定系數(shù)為R2=0.693，調(diào)整后的R2=0.682，回歸模型經(jīng)方差分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=69.064，P=0.000)。ET－1的回歸方程為:ET－1=1.919+0.633×NO+0.351×SBP+7.466×TG，NO對ET－1的影響最大(標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)β=0.301)，模型的回歸系數(shù)為r=0.729，決定系數(shù)為R2=0.532，調(diào)整后的adjusted R2=0.516，模型有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=34.817，P=0.000)。NO的回歸方程為:NO=1.542+0.244×SBP+1.111×HOMA－IR+0.950×PBG+3.366×TG，SBP對NO的影響最大(標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)β=0.431)模型的回歸系數(shù)為 r=0.886，決定系數(shù)為 R2=0.784，調(diào)整后的adjusted R2=0.775，模型有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=82.672，P=0.000)。

表3 平衡血壓因素后IMT、NO、ET-1與各危險(xiǎn)因素的偏相關(guān)分析

3 討論

隨著我國逐步進(jìn)入老齡化社會，加之最新的流行病學(xué)資料顯示老年糖尿病和糖尿病前期的人群明顯增加，老年糖尿病前期的大血管病變特點(diǎn)成為不容忽視的研究方向。IFG和IGT可以作為代謝綜合征的一部分出現(xiàn)也可以單獨(dú)出現(xiàn)，朱蔚等〔3〕的研究結(jié)果顯示了頸動脈粥樣硬化穩(wěn)定性斑塊中糖尿病占20.0%，糖尿病前期占15.2%，不穩(wěn)定斑塊中糖尿病占33.3%，糖尿病前期占38.3%，提示了糖耐量受損階段即可發(fā)生頸動脈硬化和斑塊的不穩(wěn)定化。

本研究中老年糖尿病前期人群的生化指標(biāo)符合各種類型的特點(diǎn)。存在明顯的血糖、血脂異常，收縮壓和正常人群也有差異，伴有明顯的胰島素抵抗，數(shù)據(jù)中出現(xiàn)IGT組HOMA－β細(xì)胞功能好于IFG組，可能與該指數(shù)的計(jì)算公式只包含空腹血糖及胰島素而不能反映真正胰島功能的狀態(tài)有關(guān);研究排除了吸煙這一對血管內(nèi)皮有明顯影響的因素;由于老年糖尿病前期伴有高血壓較多，在相關(guān)性分析時(shí)對血壓的影響進(jìn)行了校正。IMT的超聲檢查具有簡單易行、無創(chuàng)、診斷準(zhǔn)確的特點(diǎn)，加上超聲檢測IMT對亞臨床AS有很強(qiáng)的預(yù)測性〔4，5〕，本研究首先對各型糖耐量異常患者進(jìn)行IMT分析，IFG、IGT、IFG+IGT三組與正常血糖組相比，IMT是增加的，三組之間IMT無顯著性差異;糖耐量異?；颊咧蠭MT與BMI、NO、TG正相關(guān)，經(jīng)過多元回歸分析顯示血壓、血脂和BMI是進(jìn)入回歸方程的危險(xiǎn)因素，與Zhang等〔6〕的橫斷面研究中空腹血糖不是決定IMT的獨(dú)立因素的結(jié)果相互吻合。然而Tropeano等〔7〕在研究中提出高血壓高血糖患者中，血糖是IMT的獨(dú)立的決定因素，這不但包括糖尿病，也包括IFG，在IFG患者中，血糖每增高1 mmol/L，IMT增加165 μm。因此，本研究中糖尿病前期各組IMT高于正常對照組的結(jié)果提示雖然空腹血糖、胰島素未進(jìn)入IMT的危險(xiǎn)因素回歸方程，但臨床上老年人IFG，合并高血壓、高血脂多見并存在胰島素抵抗〔8，9〕，IFG和IGT一樣是AS發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

目前認(rèn)為在AS的機(jī)制中血管內(nèi)皮功能障礙起關(guān)鍵的作用。血管內(nèi)皮功能障礙代表性的血清指標(biāo)是ET和NO，在2型糖尿病及其并發(fā)癥階段血清的ET－1增加而NO是減少的，有研究顯示糖尿病前期ET－1、NO呈現(xiàn)與糖尿病人群中一樣的變化:ET－1增加而NO減少〔10〕，但在一項(xiàng)關(guān)于糖尿病前期甚至是更早的胰島素抵抗人群的研究結(jié)果顯示了胰島素抵抗人群的基礎(chǔ)NO是升高的，其大血管的硬化指數(shù)低于正常人，靜脈應(yīng)用一氧化氮合酶抑制子L－單甲基精氨酸 (3 mg/kg)后中小動脈的硬化指數(shù)明顯上升，研究者認(rèn)為這是機(jī)體對胰島素抵抗導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂的調(diào)節(jié)保護(hù)作用的代償性NO增加〔11〕。對老年糖尿病前期內(nèi)皮功能指標(biāo)到底如何變化及其程度目前沒有統(tǒng)一的認(rèn)識，為了研究老年糖尿病前期這一階段血管內(nèi)皮功能紊亂的情況，本研究中測定了所有人的ET－1和NO。結(jié)果顯示老年糖尿病前期階段血ET－1、NO基礎(chǔ)值高于正常對照，尤其是IFG+IGT的人群更明顯;校正血壓的影響后與NO、ET－1相關(guān)的因子均包括FINS、HOMA－IR、TG正相關(guān);在多元直線回歸分析中，進(jìn)入ET－1和NO危險(xiǎn)因素回歸方程的因子除了收縮壓以外，還包括了HOMA胰島素抵抗指數(shù)、PBG;但同樣的分析在IMT中只出現(xiàn)了血壓、血脂的指標(biāo)，因此，本研究結(jié)果說明老年糖尿病前期時(shí)的內(nèi)皮功能紊亂與血糖異常和胰島素抵抗有相關(guān)性，這種相關(guān)性比IMT的增加與糖代謝紊亂相關(guān)性要強(qiáng)。

ET－1是目前發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的內(nèi)源性縮血管物質(zhì)，而NO是內(nèi)皮依賴性舒張所必需，在調(diào)節(jié)血管平滑肌的張力中起重要作用，有研究顯示高糖環(huán)境中培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞的一氧化氮合酶(eNOS)活性增加，說明糖尿病高糖狀態(tài)促進(jìn)了糖尿病eNOS表達(dá)增加的發(fā)生〔12〕。本研究結(jié)果與在糖尿病的相關(guān)研究中NO下降的結(jié)果相反，提示NO的分泌從胰島素抵抗、糖尿病前期直到典型糖尿病的各個(gè)不同階段，可能存在一個(gè)先增加后減少的變化過程，機(jī)制可能是:高胰島素、氧化應(yīng)激可能通過刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其釋放NO增多而引起血管舒張，以對抗內(nèi)皮素等的縮血管作用，但此時(shí)NO信號通路的反應(yīng)下降，即使NO增加，ET－1的縮血管作用也是增強(qiáng)的〔13〕;如果糖代謝紊亂一直發(fā)展，最終會導(dǎo)致NO分泌失代償而減少，所以在糖耐量異常的各種人群中早期就已存在內(nèi)皮細(xì)胞功能的紊亂，其ET的分泌是增加的;而NO的分泌早期增加，到什么階段開始下降與糖脂代謝紊亂的程度、血壓控制狀況、是否伴有腎臟病變有關(guān)。總之，在老年糖尿病前期，頸動脈內(nèi)膜厚度、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能就已經(jīng)有明顯的變化，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂可能比IMT的增加與糖代謝紊亂更加有關(guān)。此階段重視控制各種代謝指標(biāo)對于減少大血管病變的發(fā)生是有必要的。

1 孫明曉.老年2型糖尿病患者合并心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素分析〔J〕. 中華老年心腦血管病雜志，2004;6:390－2.

2 DECODE Study Group，the European Diabetes Epidemiology Group.Glucose tolerance and cardiovascular mortality:comparison of fasting and 2－h(huán)our diagnostic criteria〔J〕.Arch Intern Med，2001;12:397－405.

3 朱 蔚，丁美萍，王浩初，等.糖調(diào)節(jié)受損與腦梗死患者頸動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的相關(guān)性研究〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2008;10:2015－7.

4 賀慶紅，李治安，章新新，等.應(yīng)用彩色多普勒超聲初步探討腦梗死與頸動脈粥樣硬化病變的關(guān)系〔J〕.中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2003;19:1679－80.

5 Pastorius CA，Medina－Lezama J，Corrales－Medina F，et al.Normative values and correlates of carotid artery intima－media thickness and carotid atherosclerosis in Andean－Hispanics:The Prevention Study〔J〕.Atherosclerosis，2010;211:499－505.

6 Zhang YF，Hong J，Zhan WW，et al.Hyperglycaemia after glucose loading is a major predictor of preclinical atherosclerosis in non－diabetic subjects〔J〕.Clin Endocrinol，2006;64(1):153－7.

7 Tropeano AI，Boutouyrie P，Katsahian S，et al.Glucose level is a major determinant of carotid intima－media thickness in patients with hypertension and hyperglycemia〔J〕Hypertens，2004;22:2153－60.

8 榮玉棟.老年空腹血糖受損人群代謝特點(diǎn)及血清CRP表達(dá)的意義〔J〕. 中國老年學(xué)雜志，2008;28(2):299－300.

9 康冬梅，胡世蓮，葉山東，等.老年人不同糖耐量狀態(tài)胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能的研究〔J〕.中國臨床保健雜志，2007;10:561－3.

10 涂燕平，雷夢覺，曾黎峰.糖代謝異常、NO、CRP及頸動脈內(nèi)膜中層厚度之間關(guān)系的研究〔J〕.中國心血管病研究雜志，2006;4:888－9.

11 Brillante DG，O′Sullivan AJ，Johnstone MT，et al.Arterial stiffness and haemodynamic response to vasoactive medication in subjects with insulin－resistance syndrome〔J〕.Clin Sci(Lond)，2008;114(1):139－47.

12 Veelken R，Hilgers KF，Hartner A，et al.Nitric oxide synthase isoforms and glomeruler hyperfiltration in early diabetic nephropathy〔J〕.J Am Soc Nephrol，2000;11(1):71.

13 Lesniewski LA，Donato AJ，Behnke BJ.Decreased NO signaling leads to enhanced vasoconstrictor responsiveness in skeletal muscle arterioles of the ZDF rat prior to overt diabetes and hypertension〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2008;94:1840－50.