加味升降散對T2DM并血脂異常患者調(diào)脂作用臨床研究

楊 娟，李雪梅

（貴陽中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550003）

糖尿病和血脂異常是常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，糖尿病患者血脂異常的發(fā)生率遠高于非糖尿病患者，血脂異常又有助于高血糖和糖尿病的發(fā)生。由于血脂異常與動脈粥樣硬化、冠脈事件的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系［1］，所以糖尿病患者的調(diào)脂治療顯得尤為重要。近年來許多大型臨床試驗證明，調(diào)脂治療是預(yù)防糖尿病患者發(fā)生冠心病的有效措施。然而，目前臨床上用于治療血脂異常藥物，對于T2DM患者血脂異常治療并沒有針對性，尚未有一個明確的針對T2DM患者的個體化調(diào)脂治療方案，值得注意的是，單純調(diào)脂治療對于控制T2DM患者大血管并發(fā)癥是不夠的。本研究選用的升降散為主方，選用該方加味，以升清降濁、化痰利濕、活血化瘀，以達標本兼治之效。通過觀察對游離脂肪酸等的影響，更進一步了解中藥的藥理機制，有利于開發(fā)中醫(yī)藥治療糖尿病的新的途徑?，F(xiàn)將治療及觀察結(jié)果總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 90例2型糖尿病合并血脂異?；颊呔鶠?010年7月～2010年12月期間在本院住院或門診就診的患者。隨機分為加味升降散治療組（A組）、血脂平對照組（B組）、空白對照組（C組），每組各30例，3組的一般情況見表1。

表1 3組2型糖尿病合并血脂異?；颊咭话阗Y料比較（±s）

表1 3組2型糖尿病合并血脂異?；颊咭话阗Y料比較（±s）

n 病程（月組別2h A組 121858.2±5.6106.4±7.528.4±5.86.2±0.88.8男 女年齡（歲）） 治療前血糖（mmol／L）糖尿病 血脂異常 空腹 餐后±0.7 B組 141656.3±4.799.5±6.825.6±4.96.0±0.68.7±0.8 C組 102057.8±4.298.7±8.226.3±6.56.1±0.78.4±0.6

表1可見，各組一般資料比較，無顯著性差異（P均＞0.05），具有可比性。

1.2 病例選擇標準 ①年齡18～70歲的男性或女性患者；②符合2型糖尿病合并血脂異常的診斷標準；③未伴有其他影響治療和檢測指標的疾病；④至少3個月以上未用過調(diào)脂藥物；⑤內(nèi)臟器官無嚴重器質(zhì)性病變；⑥愿意積極配合檢查、治療并簽署“知情同意書”的門診或住院病例；⑦選取的患者的性別、年齡、病程比較，差別均無顯著性（P＞0.05）。

注：以上各項如任何一項為否，則患者不適合此項研究。

1.3 排除標準 ①不符合納入標準者；②有嚴重心、肝、腎功能不全者或全身衰竭者及伴隨其他惡性腫瘤者；③孕婦、哺乳期或可能妊娠的婦女；④患者不能合作，包括患者不能做好飲食控制，不能按規(guī)定用藥和其他可能影響療效觀察者。

注：以上各項如任何一項為是，則患者不適合此項研究。

1.4 治療方法

1.4.1 治療組 采用加味升降散治療，組方：姜黃10g，生大黃3～9g（劑量隨癥加減），蟬蛻5g，僵蠶15g，山楂15g，虎杖15g，茵陳15g，荷葉15g。口服，每日1劑，分3次內(nèi)服，4周為1個療程，治療8周。

1.4.2 對照組 采用血脂平膠囊治療，每次2粒，每天2次，4周為1個療程，治療8周。

1.4.3 空白對照組 不使用調(diào)脂藥物。

1.5 療效判斷方法

1.5.1 觀察指標 ①臨床癥狀和體征。②安全性檢測：如血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝功能、腎功能、胸部X片、心電圖等。③治療前后靜脈血測定總膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）、游離脂肪酸（FFA）、空腹胰島素或C肽、餐后2h胰島素或C肽（注：對于注射胰島素治療患者檢測C肽水平）、空腹血糖（FBG）、餐后2h血糖（PBG）。

1.5.2 中醫(yī)證候 頭暈、目眩、胸悶時痛、嗜睡、氣短、體倦乏力、肢麻、舌質(zhì)暗淡或有瘀點、苔白膩、脈弦滑。證候的判定方法根據(jù)“中藥新藥治療高脂血癥的臨床研究指導(dǎo)原則”中的癥狀量表，確定患者癥狀，根據(jù)積分判定中醫(yī)證候［2］。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 檢測結(jié)果均以均數(shù)±標準差表示，計量資料采用t檢驗、秩和檢驗，計數(shù)資料采用校正卡方檢驗，等級資料采用秩和檢驗，用SPSS 15.0軟件分析。

2 療效標準與治療結(jié)果

2.1 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。（1）中醫(yī)證候療效標準：中醫(yī)證候：觀察常見癥狀，如頭暈、目眩、胸悶時痛、嗜睡、氣短、體倦乏力、肢麻、舌質(zhì)暗淡或有瘀點、苔白膩、脈弦滑等癥，中醫(yī)證候分級量化標準參照糖尿病癥狀分級量化標準和文獻擬定，臨床表現(xiàn)按無、輕、中、重分級，無計0分，輕度1分，中度2分，重度3分。

以3組治療前后的積分差與治療前積分之比值來評定療效。臨床治愈：證候積分減少≥95%；顯效：證候積分減少≥70%，但＜95%；有效：證候積分減少≥30%，但＜70%；無效：證候積分減少＜30%。（2）西醫(yī)療效標準：臨床治愈：血脂檢測各項指標均恢復(fù)正常；顯效：血脂檢測指標達到以下任何l項者，總膽固醇（TC）下降≥20%，甘油三酯（TG）下降≥40%，高密度脂蛋白（HDL－C）上升≥0.26mmol／L，或低密度脂蛋白（LDL－C）下降≥20%；有效：血脂檢測指標達到以下任何l項者，總膽固醇（TC）下降＜20%，但≥l0%，甘油三酯（TG）下降＜40%，但≥20%，高密度脂蛋白（HDL－C）上升＜0.26mmol／L，但≥0.104mmol／L，或低密度脂蛋白（LDL－C）下降＜20%，但≥10%；無效：血脂檢測指標均未達到上述標準者。

2.2 治療結(jié)果 見表2～表6。

表2 3組2型糖尿病患者治療前后臨床表現(xiàn)評分結(jié)果比較（±s）

表2 3組2型糖尿病患者治療前后臨床表現(xiàn)評分結(jié)果比較（±s）

自身治療前后比較，①P＜0.05，②P＜0.01，③P＜0.001；與對照組比較，（1）P＜0.05，（2）P＜0.01，（3）P＜0.001；與空白組比較，⑴P＜0.05，⑵P＜0.01，⑶P＜0.001。（在以下的所有統(tǒng)計表中均按照此法標注）

表3 3組患者治療前后血脂水平測定結(jié)果比較（±s）

表3 3組患者治療前后血脂水平測定結(jié)果比較（±s）

表4 3組治療前后胰島素或C肽測定結(jié)果比較（±s）

表4 3組治療前后胰島素或C肽測定結(jié)果比較（±s）

A組 1512.5±10.68.7±4.9①⑴35.0±32.626.6±13.4①⑴ 151.2±0.61.1±0.43.6±2.24.0±1.6（1）⑴B組 1612.1±9.910.3±6.334.8±30.627.8±22.2① 141.2±0.61.2±0.53.5±2.33.6±2.2 C組 1613.2±9.510.9±7.734.4±29.832.1±24.3141.2±0.51.2±0.63.5±2.03.4±1.9

表5 3組治療前后游離脂肪酸測定結(jié)果比較（±s）

表5 3組治療前后游離脂肪酸測定結(jié)果比較（±s）

治療前 治療后A組 562±96 325±84②（1）組別 游離脂肪酸umol／L 557±110 508±95 B組 576±105 402±96①C組

表6 3組T2DM患者治療前后各單項和綜合療效評定結(jié)果比較n（%）

3 討論

糖尿病屬中醫(yī)消渴范疇，消渴病的病因病機較為復(fù)雜，傳統(tǒng)認為：燥熱偏盛，陰津虧耗，飲食不節(jié)，復(fù)因情志失調(diào)、勞欲過度致正氣受損是其主要病因病機，并把消渴與肺、胃、腎等臟腑功能失調(diào)聯(lián)系在一起，分為上、中、下三消。但臨床觀察發(fā)現(xiàn)，痰、濕、熱、瘀在消渴病的發(fā)生和發(fā)展以及臨床治療過程中也是不容忽視的。痰、濕、熱、瘀不僅是消渴病的重要病因，又是消渴病發(fā)展變化的病理基礎(chǔ)，可加重病情并導(dǎo)致各種并發(fā)癥的發(fā)生。而T2DM合并血脂異常多屬痰瘀互結(jié)型［3］，本研究選用升降散為主方，該方最早見于明代醫(yī)家張鶴藤編著的《傷暑全書》，由僵蠶、姜黃、蟬蛻、大黃組成?！吧w取僵蠶、蟬蛻，升陽中之清陽；姜黃、大黃，降陰中之濁陰，一升一降，內(nèi)外通和，而雜氣之流毒頓消矣”。方以僵蠶為君，蟬蛻為臣，姜黃為佐，大黃為使。諸藥合用具存升清降濁，調(diào)暢氣機之功效。姜黃10g，生大黃3～9g，蟬衣5g，僵蠶15g，山楂15g，虎杖15g，茵陳15g，荷葉15g（生大黃劑量隨癥加減），以升清降濁、化痰利濕、活血化瘀，以達標本兼治之效。中藥現(xiàn)代研究結(jié)果表明，荷葉具有降血脂、降膽固醇的作用，對治療血脂異常、動脈粥樣硬化、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病治療有效；姜黃、大黃通過調(diào)控血脂相關(guān)基因的表達，來糾正脂質(zhì)代謝紊亂；山楂可增加肝細胞微粒體及小腸黏膜勻漿中膽固醇生物合成限速酶活力，提高血清中HDL及其組分濃度，繼而抑制內(nèi)源性脂質(zhì)的合成；虎杖具有促進體內(nèi)多余脂質(zhì)清除的作用；茵陳可使內(nèi)臟脂肪沉著減少而降低血脂［4］。因此，加味升降散無論從中醫(yī)辨證論治上，還是從現(xiàn)代中醫(yī)的研究上均提示加味升降散對T2DM合并血脂異常治療有效。

本研究發(fā)現(xiàn)：（1）T2DM合并血脂異?；颊呓?jīng)加味升降散治療后，有效改善中醫(yī)證候（P均＜0.05），尤其是對胸悶時痛、頭暈?zāi)垦?、肢麻的改善明顯。加味升降散治療組與血脂平對照組比較，其綜合療效相近（P均＞0.05），但加味升降散治療組有優(yōu)于血脂平對照組。表明加味升降散對T2DM合并血脂異常治療有效，其中醫(yī)證候的改善以及綜合療效有優(yōu)于血脂平對照組之趨勢。研究觀察的綜合療效的結(jié)果與吳深濤教授等《從濁毒論糖尿病血脂異常之防治》中提及升降散不僅有調(diào)脂作用，而且有改善胰島素抵抗等作用［5］相一致。本研究發(fā)現(xiàn)患者中醫(yī)證候，尤其是胸悶時痛、頭暈?zāi)垦?、肢麻的改善明顯，考慮為加味升降散升清降濁、化痰利濕、活血化瘀之功效的體現(xiàn)，也進一步驗證吳深濤教授從濁毒治療糖尿病血脂異常的療效。（2）T2DM合并血脂異常患者經(jīng)加味升降散治療后血脂各項指標治療前后自身比較及治療后與空白組相比均有差異（P均＜0.05），其中甘油三酯治療前后相比有明顯差異（P＜0.01）；血脂平對照組治療前后自身比較，總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白有差異（P均＜0.05），高密度脂蛋白無明顯差異（P＞0.05）；加味升降散治療組與血脂平對照組治療后相比，甘油三酯有差異（P＜0.05）；空白組治療前后血脂各項指標均無明顯變化（P均＞0.05）。表明加味升降散對T2DM合并血脂異?；颊叩恼{(diào)脂治療優(yōu)于血脂平對照組，尤其是對甘油三酯的調(diào)節(jié)作用。本研究中發(fā)現(xiàn)游離脂肪酸（FFA）與甘油三酯（TG）的升高呈正相關(guān)，符合游離脂肪酸（FFA）與甘油三酯（TG）在體內(nèi)相互轉(zhuǎn)化的關(guān)系，同時也提示甘油三酯（TG）的升高是胰島素抵抗的標志。本研究提示加味升降散對T2DM合并血脂異常患者的血脂有一定調(diào)節(jié)作用，尤其是降低甘油三酯，同時也提示加味升降散對于改善胰島素抵抗，以及預(yù)防冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發(fā)生有一定作用。（3）加味升降散治療組治療前后游離脂肪酸水平自身比較有明顯差異（P＜0.01），血脂平對照組治療前后游離脂肪酸水平自身比較有差異（P＜0.05），空白組治療前后游離脂肪酸水平自身比較無明顯差異（P＞0.05）。加味升降散治療組與血脂平對照組治療后游離脂肪酸水平比較有差異（P＜0.05）。表明加味升降散對于降低游離脂肪酸有優(yōu)于血脂平對照組。T2DM患者血脂異常的典型表現(xiàn)是甘油三酯的增高，而游離脂肪酸是甘油三酯的水解產(chǎn)物。T2DM患者可以出現(xiàn)游離脂肪酸的增多，過多的游離脂肪酸可以沉積在胰島β細胞、肝臟以及肌肉中，在加速胰島β細胞凋亡以及胰島素抵抗中起著重要的作用［6～7］。中醫(yī)主要以痰瘀理論看待血脂異常，中醫(yī)認為食谷之氣壅瘀而成的血濁等害清之邪氣，粘滯于血分所釀生并耗損正氣之毒性，與西醫(yī)血脂異常，降低早期胰島素分泌功能、細胞內(nèi)脂含量增加而加重胰島損傷，導(dǎo)致胰島素抵抗和胰島素抗脂解作用降低之脂毒性完全吻合。筆者研究發(fā)現(xiàn)，加味升降散對游離脂肪酸有降低作用，也提示了加味升降散對于游離脂肪酸、胰島素抵抗以及保護殘存胰島β細胞功能可能有一定作用。（4）T2DM合并血脂異?；颊呓?jīng)加味升降散后空腹胰島素、餐后2 h胰島素水平自身比較有差異（P均＜0.05），治療后餐后2hC肽水平與血脂平對照組、空白組相比有差異（P＜0.05）；血脂平對照組治療前后餐后2h胰島素水平自身比較有差異（P＜0.05）；空白組治療前后空腹、餐后2h胰島素及C肽水平均無明顯變化（P均＞0.05）。從3組患者胰島素以及C肽具體數(shù)值來看，加味升降散治療組中有13例患者存在高胰島素血癥，經(jīng)治療后有7例患者其高胰島素血癥得到不同程度改善；血脂平對照組有11例患者存在高胰島素血癥，經(jīng)治療后有4例患者其高胰島素血癥得到不同程度改善；空白組有12例患者存在高胰島素血癥，2個月后其高胰島素血癥均未得到改善。表明加味升降散治療組，對于調(diào)節(jié)胰島素水平，改善胰島素抵抗有優(yōu)于血脂平對照組。研究中發(fā)現(xiàn)經(jīng)加味升降散治療后游離脂肪酸水平有所下降，血脂異常尤其是甘油三酯水平的下降等等，均有利于改善胰島素抵抗、高胰島素血癥。加味升降散方中以僵蠶、蟬衣升陽中之清陽，以姜黃、大黃降陰中之濁陰，一升一降，內(nèi)外通和，濕濁、痰、瘀頓消，氣機得以恢復(fù)正常而致病愈，這可能是從中醫(yī)方面改善胰島素抵抗以及高胰島素血癥的可能機制。

試驗過程中，加味升降散治療組有2例患者在治療初期出現(xiàn)輕度腹瀉，考慮與大黃有關(guān)，其中1例減少大黃劑量，1例繼續(xù)原方治療，腹瀉癥狀均消失。大黃屬苦寒之品，久用會傷害脾胃，致中土失運，而致納腐轉(zhuǎn)輸、升降健運之職無不受損。在《醫(yī)門法律·消渴論》中提及：“凡治消渴病，用寒涼太過，乃至水勝火湮，猶不知反，漸成腫滿不救，醫(yī)之罪也”。2型糖尿病并血脂異常多屬熱濁痰瘀型，因此選用大黃以清熱瀉火，并采取大黃隨方藥一起煎熬，并隨癥加減，以避免寒涼太過。所有研究對象治療前后血常規(guī)、大便常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖等安全性指標均無明顯差異。所以，筆者認為加味升降散不良反應(yīng)低，臨床應(yīng)用是安全的。

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