華法林在80歲以上伴有血栓形成史房顫患者長期應用的療效及安全性

程 黎 李建華 (復旦大學附屬第五人民醫(yī)院心內科，上海 200040)

隨著年齡增長，房顫對腦卒中發(fā)生率的影響持續(xù)增加，到80～90歲，房顫成為影響腦卒中發(fā)病率的唯一的獨立危險因素〔1〕。薈萃分析證明，用華法林積極抗凝治療可使房顫導致的腦栓塞危險性顯著下降(降低41% ～81%)〔2〕。由于80歲以上房顫高齡患者依從性較差，全身并發(fā)癥較多，華法林治療時存在更高風險，故本文針對80歲以上房顫同時伴有血栓形成史的患者應用華法林抗凝的效果及安全性進行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2002年6月至2010年6月收入的房顫伴有血栓形成史的腦栓塞高危患者24例，其中女18例，男6例。年齡81～87〔平均(82.9±7.5)〕歲。其中風濕性心臟病8例，快慢綜合征(SSS)安置心臟永久起搏器4例，高血壓4例，慢性心衰6例，冠心病6例(1例合并SSS，2例合并慢性心衰)。24人中16例有過腦梗死病史。有過腦梗死3次和2次的患者各2例。雙下肢動脈栓塞患者2例，曾兩次行取栓手術，腸系膜動脈栓塞1例。房顫病史4～20〔平均(8.1±2.5)〕年。

1.2 治療方法 所有病人用藥前均查血常規(guī)、肝腎功能、凝血酶原時間、心電圖、心超。腦梗死患者均做頭顱CT除外腦出血，嚴重腦梗死患者待病情穩(wěn)定1個月左右復查頭顱CT無顱內出血。華法林由上海信誼藥廠生產，每片2.5 mg，開始口服華法林劑量為每天1.25～2.5 mg，長期服用，療程至少一年。用藥第1個月每周隨訪一次國際標準化比值(INR)，根據(jù)INR指標調整華法林劑量。1個月后改為每2周隨訪一次，2～3個月后改為每1～2個月隨訪一次。隨訪過程中若發(fā)現(xiàn)INR波動大，以及皮膚黏膜瘀斑等出血傾向，隨時增加隨訪次數(shù)。

1.3 檢查指標 檢查患者治療前后的凝血指標變化，包括凝血酶原時間(PT)、INR、纖維蛋白原(FIB)、活化部分凝血酶時間(APTT)、血小板(PLT)。檢查患者治療前后的總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)含量變化。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS16.0統(tǒng)計學軟件進行t檢驗。

2 結果

2.1隨訪結果 服藥隨訪至今，無1人出現(xiàn)大出血并發(fā)癥，無1人再次出現(xiàn)急性腦梗死。僅有1人在用藥過程中出現(xiàn)支氣管咯血，經調整用藥后癥狀消失。其中有1名患者用藥2年半時，因高齡(87歲)，肺部感染死亡。

2.2 患者治療前后凝血指標變化 治療后1 w、治療后1個月的INR、PT與治療前對比差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。治療后1 w、治療后1個月的APTT、PLT、FIB與治療前對比差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

2.3 患者治療前后血脂變化情況 治療后1 w、治療后1個月的TC、TG、LDL-C、HDL-C與治療前對比差異顯著(P＜0.05)。見表2。

表1 患者治療前后凝血指標變化(±s，n=24)

與治療前相比:1)P＜0.05，下表同

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表2 患者治療前后血脂變化情況(n=24，±s，mmol/L)

表2 患者治療前后血脂變化情況(n=24，±s，mmol/L)

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3 討論

房顫患者伴隨血栓栓塞并發(fā)癥的風險大大增加，是房顫患者最大的危害之一〔3〕。對房顫患者而言，預防血栓栓塞并發(fā)癥具有非常重大的意義。為預防此類并發(fā)癥的發(fā)生，國內相繼進行多項大規(guī)模的臨床試驗，以評價阿司匹林、華法林預防房顫患者伴隨血栓栓塞中的作用〔4〕。

實際的臨床工作中，雖然房顫的抗凝治療已經逐漸得到臨床醫(yī)生的共識，但對于高齡患者，由于大多數(shù)醫(yī)生顧忌其依從性以及用藥風險，故在高齡房顫患者中華法林的處方量較低。而本研究之所以會取得較好的效果以及較高的安全性，分析有以下幾個原因:①患者的積極配合、良好的依從性以及家屬的重視及監(jiān)護同樣非常重要，這是減少出血，增加用藥成功率的重要保證。高齡患者依從性往往較差，常見以下幾種原因:(1)記憶力下降導致規(guī)則用藥及用藥劑量掌握困難;(2)肢體行動不便導致門診隨訪困難，需要家屬或護工陪護;(3)老年患者健康狀況下降，導致并發(fā)癥較多，增加用藥風險等〔5〕。故臨床醫(yī)生在對80歲以上房顫患者應用華法林時，需嚴格篩選病例，盡量選擇生活質量相對較高，患者及家屬均對本病有較高認知度及關注程度的病例為宜。在本組12例患者中，除有一位患者身體狀態(tài)及記憶力良好無家屬陪護外，其余患者每次門診隨訪均有子女或護工陪伴，這對于安全用藥、降低出血風險尤為重要。②不同病種合并房顫患者用藥的INR目標值應有所差異，而且隨著年齡的增長，華法林的用藥劑量有減少的趨勢〔6〕。美國心臟病學院與美國心臟病學會，歐洲心臟病學會制定的房顫治療指南中推薦華法林抗凝后的INR檢測指數(shù)為:非瓣膜病房顫患者為2.0～3.0，瓣膜病房顫患者為2.5～3.5。而日本的一項研究顯示〔7〕，非瓣膜病性心臟病，用華法林抗凝后INR在1.5～2.1比2.0～3.0出血者危險性下降，本小組研究與日本一項研究顯示的INR指數(shù)均比美國低，且預防腦栓塞療效同樣顯著。本組24例患者中，有12例患者華法林維持劑量小于2.5 mg/d，有8例患者隨著年齡的增長，所需華法林的劑量有所減少。③臨床醫(yī)生不僅要對華法林的藥理作用有詳細全面的掌握，而且在患者首次入選華法林治療時應詳細告訴患者用藥的重要性以及用藥后所有的注意事項，同時一定要注意加強病人的隨訪。注意每一次隨訪過程中患者的病情變化，比如體重的變化。本組病例中有1名83歲女性患者服用華法林2年時發(fā)現(xiàn)結腸惡性腫瘤，行手術治療，術后1 w自行恢復華法林至術前用藥劑量(2.5 mg/d)，術后1個月門診隨訪，發(fā)現(xiàn)明顯消瘦，體重較術前下降(約下降10 kg)，同時隨訪INR延長至3.0，立即將華法林減量至每天1.25 mg/次，同時加強隨訪INR，以后隨著體重逐漸恢復，華法林也逐漸恢復至術前每次2.5 mg/d的劑量，隨訪至今，患者情況良好。另外一名86歲合并腎功能不全的女性患者因腹瀉2 w，同樣出現(xiàn)體重明顯下降，門診隨訪INR由1.8上升至2.7，經及時減少華法林劑量，加強隨訪，同樣未出現(xiàn)出血并發(fā)癥。除體重、病情變化之外，許多藥物、食物都可以影響華法林的作用，使抗凝增強或減弱，如藥物中的鹽酸胺碘酮(可達龍)，食物中的黑木耳，柚子以及含有維生素K的蔬菜等等，用華法林時必須充分考慮以上因素。

本組研究資料顯示華法林用于80歲以上高齡有血栓形成史的房顫患者預防腦栓塞同樣安全有效。前提是臨床醫(yī)生對用藥指征的嚴格掌握，患者及家屬的依從性和認知度良好，加強對患者的隨訪以及對隨訪時的全面評估。由于本組研究病例數(shù)有限，對于高齡房顫且伴有有血栓形成史的患者應用華法林的安全性及療效尚需擴大病例數(shù)進一步證實。

1 Active Investigators，Connolly SJ，Pogue J，et al.Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation〔J〕.N Engl J Med，2009;360(20):2066-78.

2 No authors listed.Atrial fibrillation investigation risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation:analysis of pooled data from five randomized controlled trials〔J〕.Arch Intern Med，1994;154:1449-57.

3 高 倩.華法林預防房顫患者血栓栓塞體會〔J〕.實用醫(yī)藥雜志，2011;28(10):867.

4 何洪月，胡亞民，岳 寧.慢性心房顫動應用華法林抗凝治療的現(xiàn)狀分析〔J〕.中國危重病急救醫(yī)學，2005;17(7):402.

5 Mihas C，Alevizos A，Arapaki A，et al.Warfarin versus aspirin for stroke prevention(BAFTA)〔J〕.Lancet，2007;370(9599):1606.

6 萬聽紅，張 麟，那開憲，等.專人負責的隨訪門診對持續(xù)性房顫病人華法林抗凝治療療效的影響〔J〕.中國醫(yī)藥導刊，2006;8(3):190-2.

7 Yamaguchi T.Optimal intensity of warfarin therapy for secondary prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation〔J〕.Stroke，2000;31:817-21.