替比夫定治療e抗原陰性的慢性乙型肝炎療效觀察

(湖口縣人民醫(yī)院，江西湖口 332500)

HBeAg陰性的慢性乙型肝炎(CHB)是乙型肝炎特定的臨床類型，發(fā)生于慢性HBV感染的較后期，其特征為血清 HBsAg陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變［1］。因該類患者血清病毒水平較低，ALT常僅輕度增高，因而常被忽視，易被漏診，許多患者多年后進(jìn)展為嚴(yán)重肝?。?］。目前我國(guó)HBeAg陰性CHB患者的比例逐年上升［3］，探討其抗病毒治療效果對(duì)指導(dǎo)臨床工作十分重要。從2011年1月至今，我們采用替比夫定治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者26例，療效滿意。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 臨床資料 52例CHB患者，男47例，女5例;年齡(37.2±6.4歲)。均符合2010版《慢性乙型肝炎防治指南》制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，HBeAg均為陰性。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他病毒性肝炎、藥物及酒精性肝損害、遺傳代謝性肝臟疾病、自身免疫性疾病、腫瘤及合并嚴(yán)重心、腦、肺等器質(zhì)性病變。ALT(150.6±43.9)IU/mL，HBV-DNA(4.73 ± 0.90)Log10 copies/mL。將52例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各26例，兩組一般資料具有可比性。

1.2 治療方法 觀察組口服替比夫定片600 mg/d，對(duì)照組口服拉米夫定片100 mg/d，均48周。治療過程中不應(yīng)用其他肝炎治療藥物，分別于0、12、24、48 周隨訪。

1.3 觀察項(xiàng)目 治療前及治療后12、24、48周檢測(cè)肝腎功能、乙肝五項(xiàng)指標(biāo)、HBV-DNA水平、血常規(guī)及酪氨酸—蛋氨酸—天冬氨酸—天冬氨酸(YMDD)變異情況。ALT檢測(cè)采用全自動(dòng)生化分析儀，乙肝五項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫法，HBV-DNA檢測(cè)采用熒光定量PCR法，血常規(guī)采用全自動(dòng)分析儀，YMDD變異檢測(cè)采用PCR擴(kuò)增逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)、直接測(cè)序法。ALT＜40 U/L(ULN)為肝功能轉(zhuǎn)為正常，HBV-DNA＜3 Log10 copies/mL為HBV-DNA轉(zhuǎn)陰。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量數(shù)據(jù)以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率及ALT復(fù)常率 見表1。

表1 兩組血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率及ALT復(fù)常率比較(n=26，%)

2.2 YMDD變異情況 對(duì)照組治療48周時(shí)3例患者檢測(cè)到Y(jié)MDD變異，變異率為11.54%;變異后3例患者肝功能再次出現(xiàn)異常;而觀察組未檢測(cè)到耐藥相關(guān)位點(diǎn)。

3 討論

我國(guó)CHB絕大多數(shù)為HBeAg陽性者，由于前C/G1896A點(diǎn)突變或基本C啟動(dòng)子變異［4］，患者免疫水平較高而病毒水平較低，常呈亞臨床經(jīng)過，大多數(shù)病變持續(xù)或反復(fù)活動(dòng)，進(jìn)展為嚴(yán)重的慢性肝病，很少能自發(fā)性緩解［5］。替比夫定是一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物，具有強(qiáng)而選擇性地抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸聚合酶的活性，可被細(xì)胞激酶磷酸化，轉(zhuǎn)化為具有活性的三磷酸鹽形式，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為14 h，替比夫定-5'-三磷酸鹽通過與HBVDNA聚合酶的天然底物—胸腺嘧啶-5'-三磷酸鹽競(jìng)爭(zhēng)，抑制該酶活性，替比夫定-5'-三磷酸鹽滲入病毒DNA可導(dǎo)致DNA鏈合成終止，從而抑制HBV復(fù)制。替比夫定同時(shí)是HBV第一條鏈與第二條鏈合成的抑制劑，而且對(duì)第二條鏈的抑制作用更加明顯。替比夫定有強(qiáng)大的抗HBV活性，有報(bào)道感染了HBV的人肝癌細(xì)胞系中替比夫定的半數(shù)有效濃度(EC50)為(0.19 ±0.09)μmol/L，提示替比夫定具有較好的抗HBV作用。臨床毒理學(xué)研究未顯示其可誘導(dǎo)基因突變及致癌變，亦未顯示致畸性或線粒體毒性，是惟一被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的妊娠安全性分類B級(jí)的核苷類似物(其他均為C級(jí))。

本研究觀察組治療48周HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率及ALT復(fù)常率均達(dá)到100%，明顯高于對(duì)照組，且未檢測(cè)到耐藥相關(guān)的位點(diǎn);對(duì)照組3例患者檢測(cè)到Y(jié)MDD變異，變異后肝功能再次出現(xiàn)異常。兩組患者治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，說明替比夫定的總體安全性較高。總之，替比夫定治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎具有很好的療效、耐藥率低、安全性好，是較為理想的治療HBeAg陰性CHB的藥物。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)與中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)［J］.胃腸病學(xué)，2011，16(6):351-366.

［2］Hadziyannis SJ，Vassilopoulos D.Hepatitis B eantigen-negative chronic hepatitis B［J］.Hepatology，2001，34(4 Pt 1):617-624.

［3］任紅.中國(guó)慢性乙型肝炎治療策略——2004年全國(guó)乙型肝炎治療策略專家峰會(huì)紀(jì)要［J］.中華肝臟病雜志，2005，13(5):326-328.

［4］Buckwold VE，Xu Z，Chen M，et al.Effects of a naturally occurring mutation in the hepatitis B virus basal core promoter on precore gene expression and viral replication［J］.J Virol，1996，70(9):5845-5851.

［5］陳旎，徐啟桓，舒欣，等.HBeAg陰性慢性乙型重型肝炎患者臨床特征及抗病毒治療后生存分析［J］.中國(guó)臨床實(shí)用醫(yī)學(xué)，2009，3(11):1-3.