調(diào)脂藥物的合理用藥與不良反應(yīng)

范琳琳 孫佩男 施孝金

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院藥劑科 上海 200040）

血脂是血漿中膽固醇、甘油三酯和類脂的總稱，其中前兩者與臨床密切相關(guān)。血脂異常通常指血漿中總膽固醇（total cholesterol, TC）和（或）甘油三酯（triglyceride,TG）水平升高，稱為高脂血癥。實(shí)際上，高脂血癥還包括低高密度脂蛋白膽固醇血癥在內(nèi)的其它各種血脂異常。世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的高脂血癥分型共分為6 型（Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型），對指導(dǎo)臨床診斷和治療高脂血癥有很大的幫助，但過于繁雜。從實(shí)用角度出發(fā)，現(xiàn)臨床上多根據(jù)脂質(zhì)譜特點(diǎn)分為高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥和混合性高脂血癥4 類。血脂異常作為脂質(zhì)代謝障礙的表現(xiàn)，也屬于代謝性疾病，對健康的損害主要在心血管系統(tǒng)。健康群體應(yīng)預(yù)防血脂異常的發(fā)生，而血脂異常者和有心、腦血管動脈粥樣硬化性疾病患者更應(yīng)接受積極的調(diào)脂治療。藥物降脂是血脂異常防治的重要途徑。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，TC 降低1%，冠心病事件發(fā)生的危險(xiǎn)性降低2%。大量的藥物降脂治療試驗(yàn)也顯示，在冠心病一級和二級預(yù)防中，藥物降脂治療可降低患者危險(xiǎn)性心血管事件的發(fā)生率。此外，心血管疾病危險(xiǎn)因素高的老年患者、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后患者、糖尿病患者和高血壓患者亦都能從藥物降脂治療獲益。

1 血脂異常治療的原則和目標(biāo)

血脂異常治療的最主要目的是防治冠心病和缺血性腦卒中等心、腦血管疾病，對患者的血脂水平、危險(xiǎn)因素和等危癥等進(jìn)行全面評價(jià)有助于確定合適的治療方案及調(diào)脂目標(biāo)。在飲食治療和改善生活方式的基礎(chǔ)上，若患者的血脂水平仍高于正常范圍，則強(qiáng)調(diào)選擇合適的調(diào)脂藥物進(jìn)行治療，并定期監(jiān)測療效和藥物不良反應(yīng)。

我國隊(duì)列研究結(jié)果表明[1-3]，TC 和低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C）水平升高是血脂異常的最關(guān)鍵因素，其中LDL-C 水平升高是動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的主要脂質(zhì)危險(xiǎn)因素且通常LDL-C 與TC 水平平行，故應(yīng)將降低LDL-C 水平作為首要目標(biāo)。對于特殊的血脂異常類型如輕、中度TG 水平升高（2.26 ～5.63 mmol/L），LDL-C 水平達(dá)標(biāo)仍為主要目標(biāo)，非LDL-C 水平達(dá)標(biāo)為次要目標(biāo)。

2 各類調(diào)脂藥物簡介

臨床上可供選用的調(diào)脂藥物有5 類，分別為他汀類、貝特類、煙酸類、樹脂類和膽固醇吸收抑制劑類藥物。

2.1 他汀類藥物

他汀類藥物是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一類調(diào)脂藥物，也是當(dāng)前防治高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化性疾病非常重要的一類藥物。2011 年11 月《柳葉刀》雜志發(fā)表了“心臟保護(hù)研究（Heart Protection Study）”的長期隨訪結(jié)果[4]，肯定了他汀類藥物對血管疾病高危患者的安全性和有效性。在接受他汀類藥物治療的最初5 年內(nèi)，LDL-C 水平平均下降1.0 mmol/L，同時(shí)重大血管疾病發(fā)生率下降23%。在11 年的隨訪期中，患者獲益率較為穩(wěn)定，主要血管事件和血管疾病死亡事件都無進(jìn)一步發(fā)展趨勢。在所有非血管類疾病受試者參加的臨床試驗(yàn)期和隨訪期內(nèi)，沒有證據(jù)顯示有額外的新不良反應(yīng)。

2.1.1 作用機(jī)制

他汀類藥物是膽固醇合成限速酶3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑，通過抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成早期階段的此限速酶活性減少細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成、反饋性地上調(diào)細(xì)胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體的表達(dá)，從而使細(xì)胞LDL 受體數(shù)量增多及活性增強(qiáng)，加快循環(huán)血液中LDL、極低密度脂蛋白（VLDL）殘粒和中等密度脂蛋白（IDL）的分解代謝和清除。

2.1.2 臨床應(yīng)用

根據(jù)患者血漿中LDL-C 或TC 的水平與目標(biāo)值間的差距，考慮先單用一種標(biāo)準(zhǔn)劑量的他汀類藥物治療3 ～6 個(gè)月，然后復(fù)查血脂水平是否達(dá)標(biāo)。如未達(dá)標(biāo)，可調(diào)高劑量或更換藥品種類、或聯(lián)合使用其它類別的調(diào)脂藥物，經(jīng)治療4 ～8 周后再復(fù)查。

目前國內(nèi)臨床上可供選用的他汀類藥物有洛伐他?。╨ovastatin）、辛伐他?。╯imvastatin）、普伐他?。╬ravastatin）、氟伐他?。╢lucastatin）、阿托伐他?。╝torvastatin）和瑞舒伐他?。╮osuvastatin）。他汀類藥物能顯著降低LDL-C 水平18%～55%、降低TG 水平7%～30%，調(diào)脂效果及使用劑量見表1。他汀類藥物降低TC 和LDL-C 水平的作用與劑量有關(guān)，但非線性關(guān)系：劑量增加1 倍，TC 水平降低幅度增加5%、LDL-C 水平降低幅度增加7%[5]。

表1 他汀類藥物的治療劑量及調(diào)脂效果

他汀類藥物最好在晚餐前或晚餐中服用以發(fā)揮最大的調(diào)脂效果。洛伐他汀和辛伐他汀宜與食物同服以利吸收；普伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀則空腹或與食物同服均可。

2.1.3 不良反應(yīng)

大多數(shù)患者對他汀類藥物的耐受性良好，不良反應(yīng)通常較輕且短暫，具體包括頭痛、失眠、抑郁、消化不良、腹瀉、腹痛和惡心等。有約0.5%～2%的服藥者會發(fā)生肝轉(zhuǎn)氨酶如丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平升高，且呈劑量依賴性。

他汀類藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)是肌痛、肌炎和橫紋肌溶解癥。肌痛表現(xiàn)為肌肉疼痛和無力，但無肌酸激酶（CK）水平升高現(xiàn)象。肌炎有肌肉疼痛等癥狀并伴有CK 水平升高。橫紋肌溶解癥也有肌肉疼痛等癥狀并伴CK 水平顯著升高、且多超過正常范圍上限10 倍，同時(shí)有肌酐水平升高、常有褐色尿和肌紅蛋白尿現(xiàn)象。他汀類藥物的肌肉癥狀發(fā)生率一般為5%。CK 水平升高不具有特異性，與他汀類藥物的關(guān)系須仔細(xì)分析后判斷。不過，接受他汀類藥物治療患者出現(xiàn)嚴(yán)重肌炎（肌肉疼痛、觸痛或無力并通常伴有CK 水平升高10 倍以上）可導(dǎo)致橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿和急性腎壞死，威脅生命。肌炎最常發(fā)生于合并多種疾病和使用多種藥物聯(lián)合治療的患者中，單用他汀類藥物很少引致肌炎，但大劑量使用或與其它藥物合用時(shí)的肌炎發(fā)生率可能升高。

研究表明，使用辛伐他汀80 mg 發(fā)生肌病和橫紋肌溶解癥的最高風(fēng)險(xiǎn)在最初12 個(gè)月內(nèi)的發(fā)生率分別為5‰和2‰，以后分別減少到1‰和0.4‰[6]。高齡和女性患者發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)相對較高。在SEARCH 研究[6]中，服用鈣離子通道阻滯劑的患者發(fā)生肌痛的風(fēng)險(xiǎn)大約是普通患者的2 倍，在服用地爾硫?的患者中最高。約有60%的肌病病例與攝取辛伐他汀分子進(jìn)入肝臟的轉(zhuǎn)運(yùn)子基因變異有關(guān)，這種變異會提高血漿中辛伐他汀的藥物濃度、增加肌病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

因藥物相互作用而引起的他汀類藥物不良反應(yīng)在臨床較多見，表2 是2011 年美國FDA 對辛伐他汀藥品說明書的修改內(nèi)容。

表2 2011 年美國FDA 對辛伐他汀藥品說明書的修改

為了預(yù)防他汀類藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，下列人群用藥時(shí)應(yīng)當(dāng)格外注意[7]：1）高齡、尤其是＞80 歲的女性患者；2）體重偏輕患者；3）多系統(tǒng)疾病、尤其是腎功能不全患者；4）圍手術(shù)期內(nèi)患者；5）聯(lián)合使用多種藥物的患者；6）合并感染者；7）大劑量使用他汀類藥物的患者。建議監(jiān)測肝轉(zhuǎn)氨酶（ALT、AST）和CK 水平，但ALT、AST 水平輕度升高不是他汀類藥物的禁忌證，無癥狀的CK 水平輕度升高也較常見。患者在服用他汀類藥物期間如出現(xiàn)肌肉不適或無力癥狀以及褐色尿時(shí)應(yīng)告知處方醫(yī)生，醫(yī)生應(yīng)進(jìn)一步檢查其CK 水平，如高度懷疑藥物所致應(yīng)立即停藥。

美國FDA 推薦醫(yī)生在處方辛伐他汀時(shí)給予患者以下建議：1）對于服用80 mg 劑量辛伐他汀超過12 個(gè)月而沒有發(fā)生肌肉損傷的患者，可維持目前的治療方案；2）對于新的需要使用辛伐他汀的患者，不應(yīng)使用80 mg 劑量；3）對于使用40 mg 劑量辛伐他汀、但LDL-C 水平?jīng)]有達(dá)標(biāo)的患者，應(yīng)改用其它更有效的治療藥物；4）當(dāng)與其它藥物合用時(shí)，注意辛伐他汀藥品說明書中有關(guān)肌肉損傷風(fēng)險(xiǎn)增加的警示；5）如患者必須使用某種與辛伐他汀有相互作用的藥物，應(yīng)改用相互作用較少的其它他汀類藥物。

他汀類藥物在降低高?；颊叩闹饕跔顒用}事件、冠狀動脈手術(shù)和腦卒中的發(fā)生率方面作用肯定，應(yīng)積極在臨床上推薦使用，但同時(shí)需關(guān)注其不良反應(yīng)，不宜片面追求高療效而過度使用大劑量治療[8]。

2.2 貝特類藥物

貝特類藥物為氯貝丁酯衍生物類調(diào)脂藥物，作用較氯貝丁酯強(qiáng)而持久。

2.2.1 作用機(jī)制

貝特類藥物通過激活過氧化物酶增生體活化受體-α刺激脂蛋白脂酶（LPL）、載脂蛋白AⅠ(apoAⅠ)和載脂蛋白AⅡ（apoAⅡ）基因的表達(dá)以及抑制載脂蛋白C Ⅲ（apoC Ⅲ）基因的表達(dá)，增強(qiáng)LPL 的脂解活性，促進(jìn)去除血液循環(huán)中的富含TG 的脂蛋白、降低TG 和提高HDL-C 水平，促進(jìn)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)并使LDL 亞型由小而密顆粒向大而疏松顆粒轉(zhuǎn)變。

2.2.2 臨床應(yīng)用

貝特類藥物適用于治療高甘油三酯血癥以及以甘油三酯水平升高為主的混合型高脂血癥，但肝功能不全、原發(fā)性膽汁性肝硬化或有不明原因的肝功能持續(xù)異常者、膽石癥或有膽囊疾病史者、孕婦和哺乳婦女禁用。用藥期間應(yīng)定期檢查血常規(guī)、血小板計(jì)數(shù)、肝功能以及血TC、TG、LDL、VLDL 及 CK 水平等。

臨床上常用的非諾貝特有片劑（0.1 g，3 次/d）和膠囊劑（0.2 g，1 次/d）。為減小胃部不適，可與食同服；當(dāng)膽固醇水平正常時(shí)，建議減少劑量。用藥2 個(gè)月后無效應(yīng)停藥。吉非貝齊（0.6 g，2 次/d）應(yīng)在早餐及晚餐前30 min 服用，用藥3 個(gè)月后無效應(yīng)停藥。

2.2.3 不良反應(yīng)

貝特類藥物的常見不良反應(yīng)為消化不良、膽石癥等，也可出現(xiàn)肝酶水平升高和肌??；絕對禁忌證為嚴(yán)重腎病和嚴(yán)重肝病。非諾貝特會增加香豆素類抗凝藥物的抗凝效果、使凝血酶原時(shí)間延長，故應(yīng)調(diào)整抗凝藥物劑量。另外，非諾貝特可使其它蛋白結(jié)合率較高的藥物（如甲苯磺丁脲及其它磺脲類降糖藥物、苯妥英、呋塞米等）的游離型增加、藥效增強(qiáng)，合用時(shí)應(yīng)注意調(diào)整劑量。貝特類藥物單用或與他汀類藥物合用時(shí)均可發(fā)生肌病，故應(yīng)用貝特類藥物時(shí)也需監(jiān)測肝酶和肌酶水平，嚴(yán)重時(shí)停藥，絕對禁止兩種貝特類藥物合用。吉非羅齊雖有明顯的調(diào)脂療效，但安全性不如其它貝特類藥物[9]。

2.3 煙酸

2.3.1 作用機(jī)制

煙酸屬B 族維生素，當(dāng)用量超過用作維生素的劑量時(shí)有明顯的調(diào)脂作用，但作用機(jī)制不明，可能與抑制脂肪組織中的脂解以及減少肝臟中的VLDL 合成和分泌有關(guān)。此外，煙酸還具有促進(jìn)LPL 活性的作用，可加速脂蛋白中TG 的水解，降TG 水平作用明顯。

2.3.2 臨床應(yīng)用

煙酸既可降低膽固醇水平、又能降低TG 水平，同時(shí)還具有升高HDL-C 水平的作用，適用于高TG 血癥、低HDL-C 血癥或以TG 水平升高為主的混合型高脂血癥治療。常規(guī)劑量下，煙酸可使TC 水平降低10%～15%、LDL-C 水平降低15%～20%、TG 水平降低20%～40%并輕至中度升高HDL-C 水平，可用于治療除純合子型家族性高膽固醇血癥及Ⅰ型高脂蛋白血癥外的各型高脂血癥。臨床上多用煙酸緩釋劑，應(yīng)整片吞服，常用劑量為1 ～2 g、1 次/d。建議開始用量為0.375 ～0.5 g，睡前服用；4 周后增至1 g/d，再逐漸增至最大劑量2 g/d。服用時(shí)宜同時(shí)飲用牛奶或于低脂餐后服用，以減少胃部不適。

2.3.3 不良反應(yīng)

煙酸的常見不良反應(yīng)有顏面潮紅、高血糖癥、高尿酸血癥（或痛風(fēng)）和上消化道不適等；絕對禁忌證為慢性肝病和嚴(yán)重痛風(fēng)，相對禁忌證為潰瘍、肝功能異常和高尿酸血癥。煙酸緩釋劑的不良反應(yīng)輕，易耐受。煙酸用藥期間也需監(jiān)測肝酶和肌酶水平。

2.4 樹脂類藥物

2.4.1 作用機(jī)制

樹脂類藥物主要為堿性陰離子交換樹脂，能在腸道內(nèi)與膽酸不可逆地結(jié)合，從而阻礙膽酸的腸肝循環(huán)、促使膽酸隨大便排出體外、阻斷膽汁酸中膽固醇的重吸收，同時(shí)通過反饋機(jī)制刺激肝細(xì)胞膜表面的LDL 受體、加速血液中LDL 的清除而降低血漿LDL-C 水平。

2.4.2 臨床應(yīng)用

常用的樹脂類藥物有考來烯胺（每日4 ～16 g、分3 次服用）和考來替泊（每日5 ～20 g、分3 次服用），可使TC 水平降低15%～20%、LDL-C 水平降低15%～30%、HDL-C 水平升高3%～5%，但對TG 水平無降低甚至稍有升高作用。樹脂類藥物可影響很多藥物的吸收、排泄，從而降低它們的療效或增加不良反應(yīng)，故建議與其它藥物合用時(shí)最少間隔4 ～6 h。樹脂類藥物味道難聞，宜飯前服用。

2.4.3 不良反應(yīng)

樹脂類藥物的常見不良反應(yīng)有胃腸道不適和便秘等，多見于大劑量用藥及高齡患者，可考慮常規(guī)使用大便軟化劑。

2.5 膽固醇吸收抑制劑

2.5.1 作用機(jī)制

膽固醇吸收抑制劑依折麥布（ezetimibe）口服后被迅速吸收，形成的依折麥布-葡萄糖苷酸能作用于小腸細(xì)胞的刷狀緣而有效抑制對膽固醇和植物固醇的吸收。由于減少了膽固醇向肝臟的釋放，故會促進(jìn)肝臟LDL 受體的合成、加速LDL 的代謝。

2.5.2 臨床應(yīng)用

依折麥布的常用劑量為10 mg/d，可降低LDL-C 水平約18%，與他汀類藥物合用后可進(jìn)一步增強(qiáng)LDL-C 和TG 水平降低作用，但不推薦用于有活動性肝病、原因不明的肝酶水平持續(xù)升高和中、重度肝功能不全者。依折麥布單藥治療可用于不能耐受他汀類藥物患者，可空腹或進(jìn)食時(shí)服用，但每日服藥時(shí)間應(yīng)相同。

2.5.3 不良反應(yīng)

依折麥布治療可見關(guān)節(jié)痛、肌痛、CK 水平升高，罕見肌病變和橫紋肌溶解癥。因貝特類藥物可增加膽汁中膽固醇的濃度、導(dǎo)致膽石癥，故不推薦依折麥布與貝特類藥物合用。

3 結(jié)語

調(diào)脂藥物臨床應(yīng)用廣泛，大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已表明降低膽固醇水平有益于冠心病的防治、能阻斷或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化進(jìn)程，同時(shí)穩(wěn)定性冠心病患者也需強(qiáng)化調(diào)脂治療[10]。調(diào)脂治療首選他汀類藥物，療效不理想時(shí)可考慮聯(lián)合用藥。應(yīng)注意監(jiān)測藥品不良反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)、促進(jìn)調(diào)脂藥物的合理使用以達(dá)到預(yù)期的調(diào)脂效果。

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