• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    芒果苷對氧嗪酸鉀所致慢性高尿酸血癥大鼠尿酸及肝腎功能的影響

    2012-07-28 09:57:36牛艷芬高麗輝
    中國藥理學(xué)通報 2012年11期

    牛艷芬,高麗輝,劉 旭,林 華,張 媛,李 玲

    (1.昆明醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程研究中心;2.昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院暨云南省天然藥物藥理重點實驗室,云南昆明 650500)

    痛風(fēng)(Gout)是長期嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少引起的一種異質(zhì)性、代謝性疾病。在歐洲、北美、日本等地區(qū)和國家痛風(fēng)的發(fā)病率較高,近年隨著我國人民生活水平的提高,飲食結(jié)構(gòu)的改變及肥胖者的增加,痛風(fēng)和高尿酸血癥的發(fā)病率逐年增加,據(jù)估計,我國目前痛風(fēng)患者約在1 200萬以上,而血尿酸值過高者約有1.2億(約占人口總數(shù)的9%),痛風(fēng)不再是達官貴人的專利,已成為現(xiàn)代生活的文明病。痛風(fēng)的發(fā)生與高尿酸血癥密切相關(guān),據(jù)統(tǒng)計約有5%~12%的高尿酸血癥患者最終可發(fā)展為痛風(fēng)[1],近年的研究表明高尿酸血癥不僅是痛風(fēng)最重要的生化基礎(chǔ),而且是引起心血管病死亡的獨立風(fēng)險因素[2],同時與代謝紊亂綜合征和胰島素抵抗綜合癥密切相關(guān)[3],已成為嚴(yán)重威脅人類健康的代謝性疾病,聯(lián)合國將其列為21世紀(jì)的20大頑癥之一。

    然而,治療痛風(fēng)和高尿酸血癥的藥物非常有限,除應(yīng)用秋水仙堿、非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等對痛風(fēng)患者進行對癥治療外,主要依賴于降尿酸藥物如別嘌醇、苯溴馬隆。這些藥物多是20世紀(jì)60年代研制的產(chǎn)品,且毒副作用較大,病人常常不能耐受,在一定程度上限制了其使用。因此,隨著高尿酸血癥和痛風(fēng)發(fā)病率的大幅度升高,尋找新型高效、低毒、價廉的抗高尿酸血癥和痛風(fēng)藥物仍是目前藥學(xué)研究的一個熱點。

    芒果苷(mangiferin,F(xiàn)ig 1)系四羥基吡酮的碳糖苷、屬雙苯吡酮類化合物,存在于多種植物中,資源非常豐富。國內(nèi)外學(xué)者對芒果苷的藥理學(xué)活性進行了較為廣泛的研究,發(fā)現(xiàn)芒果苷具有一定的抗氧化、抗糖尿病、抗腫瘤、抗病毒和肝保護作用等多種藥理活性[4-8]。本課題組研究發(fā)現(xiàn)芒果苷具有明顯降低尿酸的作用,已獲國家發(fā)明專利(專利號:ZL 2008 1 0058019.6.),本文將進一步研究芒果苷對氧嗪酸鉀所致慢性高尿酸血癥大鼠尿酸及肝腎功能的影響,以期為芒果苷的進一步研究提供依據(jù)。

    Fig 1 Structure of mangiferin

    1 材料與方法

    1.1 材料

    1.1.1 主要試劑 芒果苷:由昆明醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究中心提供,純度≥95%;別嘌醇片:廣東彼迪藥業(yè)有限公司產(chǎn)品;苯溴馬隆:德國赫曼大藥廠生產(chǎn)企業(yè),由昆山龍燈瑞迪制藥有限公司分裝。臨用前用0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)配制成不同濃度備用。

    尿酸(UA)測定試劑盒:南京建成生物工程研究所產(chǎn)品,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶測定試劑盒、尿素氮(BUN)測定試劑盒、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶測定試劑盒為上??迫A東菱診斷用品有限公司產(chǎn)品。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶測定試劑盒(GGT)、肌酐測定試劑盒(Cr)為上海科華生物工程股份有限公司產(chǎn)品。

    氧嗪酸鉀:Alderich產(chǎn)品,純度97%,批號STBC1486V。其他試劑均為國產(chǎn)分析純。

    1.1.2 實驗儀器 CL-770型臨床分光光度計為日本島津公司產(chǎn)品;MP4R型離心機為美國IEC公司產(chǎn)品,全波長紫外-可見光酶標(biāo)儀為BioTek公司產(chǎn)品,型號PowerWave XS,全自動生化儀為GLAMOUR 2000 Radom Access Clinical Analyzer產(chǎn)品。

    1.1.3 實驗動物 SD大鼠,由昆明醫(yī)學(xué)院實驗動物中心提供,實驗動物生產(chǎn)許可證號:SCXK(滇)2005-0008,飼養(yǎng)管理條件:SPF級動物實驗室,室溫為(20±2)℃,相對濕度(60~70)%。

    1.2 方法

    1.2.1 動物模型的復(fù)制 ♂性SD大鼠90只,體質(zhì)量(150~180)g,隨機分為2組,正常組(n=10)和模型組(n=80),參照文獻[9]模型組動物每天上午按15 ml·kg-1體重灌胃給予氧嗪酸鉀(2.5 g·kg-1體重),連續(xù)灌胃1周后眼內(nèi)呲取血用磷鎢酸法測定血清尿酸水平,尿酸水平 >110 μmol·L-1視為高尿酸血癥大鼠,符合該標(biāo)準(zhǔn)的大鼠有75只,無動物死亡,挑選出其中的60只留待下一步實驗。

    1.2.2 動物分組及給藥 將上述挑選出的高尿酸血癥大鼠按血清尿酸水平均衡原則分組為:高尿酸血癥模型對照組(model)、芒果苷不同劑量組、苯溴馬隆和別嘌醇陽性對照組,每組10只,分別灌胃給予等體積溶媒(0.5%CMC-Na)、芒果苷(0.78、1.55、3.13 mg·kg-1)、苯溴馬隆(6.25 mg·kg-1)和別嘌醇(1.01 mg·kg-1);除正常對照組外,其余各組動物每天上午灌胃給予氧嗪酸鉀(2.5 g·kg-1體重),下午按10 ml·kg-1灌胃給予各受試藥物,連續(xù)5周,1、3、5周末眼內(nèi)呲取血測定血清尿酸水平。5周末將動物置于代謝籠,收集24 h尿液,記錄尿量,測定尿中尿酸和尿肌酐;然后,處死大鼠,取血測定血 ALT、AST、GGT 水平。

    2 結(jié)果

    2.1 芒果苷對高尿酸血癥大鼠血中尿酸的影響結(jié)果表明實驗期間模型組動物的血尿酸水平一直維持在較高水平,與正常對照組相比,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,提示模型成功;灌胃給予芒果苷后,慢性高尿酸血癥大鼠的血清尿酸水平明顯降低,與高尿酸血癥模型對照組相比,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,0.01),并呈現(xiàn)一定的劑量效應(yīng)關(guān)系;芒果苷3.13 mg·kg-1組動物的血尿酸水平與等摩爾的陽性對照藥苯溴馬隆組相比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),與別嘌醇組相比,于給藥1周時血尿酸水平高于別嘌醇組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),提示芒果苷對氧嗪酸鉀所致的慢性高尿酸血癥大鼠具有降尿酸作用,其效價弱于等摩爾的別嘌醇,但不亞于苯溴馬隆(Fig 2)。

    Fig 2 Effects of mangiferin on serum uric acid levels in the hyperuricemic rats(±s,n=10)

    2.2 芒果苷對高尿酸血癥大鼠尿中肌酐、尿素氮及尿量的影響 由Tab 1可見,灌胃給藥5周后,芒果苷各劑量組明顯降低尿中的尿酸水平(P<0.05,0.01),對肌酐、尿素氮和尿量的影響不明顯,與模型組相比無統(tǒng)計學(xué)意義;陽性對照藥別嘌醇和苯溴馬隆明顯降低尿中尿酸水平(P<0.05),對尿中肌酐含量明顯降低,對尿素氮和尿量影響不明顯。

    2.3 芒果苷對高尿酸血癥大鼠血中ALT、AST、GGT的影響 灌胃給藥5周后,模型組動物ALT和AST活性降低,與正常對照組比較,差異有顯著性;而芒果苷 0.78、1.55 mg·kg-1組和苯溴馬隆組明顯升高血清ALT水平,與模型對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,P<0.01),其余各組均無差別;各給藥組對血清AST、GGT水平均無明顯影響。

    3 討論

    尿酸是人類嘌呤代謝的終末產(chǎn)物,由次黃嘌呤、黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的作用下生成的,其中2/3由腎臟排除,1/3經(jīng)消化道排除。人體由于缺乏尿酸酶,不能將尿酸進一步分解成水溶性的尿囊素而排出體外,使人類極易形成高尿酸血癥。尿酸在細胞外液的濃度,取決于尿酸生成速度和排泄之間的平衡。國際上將血液中尿酸水平男性大于420 μmol· L-1,女性大于357 μmol· L-1診斷為高尿酸血癥。任何原因引起尿酸生成增多和(或)排泄減少均可導(dǎo)致高尿酸血癥。當(dāng)血尿酸增高超過其血中的超飽和濃度,即可在組織內(nèi)形成尿酸鹽沉積,導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)生。

    Tab 1Effects of mangiferin on urine UA,Cr,BUN and urine volume in the hyperuricemic rats(±s,n=10)

    Tab 1Effects of mangiferin on urine UA,Cr,BUN and urine volume in the hyperuricemic rats(±s,n=10)

    #P<0.05,##P<0.01 vs normal group;*P<0.05,**P<0.01 vs model group(Dunnett's test)

    Group Dose/mg·kg-1 Urine UA/μmol·L -1 Urine Cr/μmol·L -1 Urine BUN/μmol·L -1Urine volume/ml Normal 0.5%CMC-Na 173.9 ±57.7 390.5 ±105.1 7.2 ±1.2 8.2 ±2.6 Model 0.5%CMC-Na 329.5 ±51.3## 420.3 ±69.7 8.0 ±1.8 14.9 ±3.7##Mangiferin 0.78 159.9 ±96.1* 401.0 ±103.4 6.8 ±0.6 13.5 ±3.6##1.55 138.0 ±66.1** 417.5 ±103.4 7.2 ±1.0 15.5 ±3.2##3.13 138.6 ±51.4** 379.6 ±159.4 6.9 ±0.9 14.6 ±8.3##Allopurinol 1.01 120.6 ±15.3#* 340.5 ±86.1* 6.7 ±1.4 15.9 ±6.4##Benzbromarone 6.25 160.9 ±87.9* 351.7 ±87.7* 7.5 ±2.5 13.9 ±4.8##

    Tab 2 Effects of mangiferin on serum ALT,AST,GGT in the hyperuricemic rats(±s,n=10)

    Tab 2 Effects of mangiferin on serum ALT,AST,GGT in the hyperuricemic rats(±s,n=10)

    #P<0.05,##P<0.01 vs normal group;*P<0.05,**P<0.01 vs model group(Dunnett's test)

    Group Dose/mg·kg-1 ALT/U·L-1 AST/U·L-1 GGT/U·L -1 Normal 0.5%CMC-Na 36.4±7.1 97.2±29.4 7.8±3.3 83.6 ±15.9 9.4 ±4.0 Model 0.5%CMC-Na 24.3 ±4.3## 78.3 ±9.2# 8.2 ±3.5 Mangiferin 0.78 30.6 ±7.7* 81.6 ±22.6 6.8 ±1.1 1.55 30.5±5.4#** 76.8±9.5# 6.4±1.0 3.13 25.2 ±6.7## 88.1 ±18.5 9.4 ±8.0 Allopurinol 1.01 27.7 ±5.4# 73.3 ±13.7 5.7 ±1.6 Benzbromarone 6.25 29.5 ±6.5#*

    目前,國內(nèi)外用于制備高尿酸血癥動物模型的方法主要有3種:①通過破壞動物尿酸酶基因及基因重組法;②補充尿酸或尿酸前體物質(zhì)法;③ 給予尿酸酶抑制劑法。氧嗪酸鉀(potassium oxonate)是一種尿酸酶抑制劑,作為化學(xué)誘導(dǎo)劑可抑制尿酸分解,增加體內(nèi)血清尿酸水平,造成高尿酸血癥動物模型。該法靈敏簡便、重復(fù)性好,在國際上已普遍用于評價藥物的降尿酸作用。本研究灌胃給予氧嗪酸鉀造成高尿酸血癥模型,在該模型上研究表明芒果苷明顯降低氧嗪酸鉀所致的慢性高尿酸血癥大鼠的血尿酸水平,其效價弱于等摩爾的別嘌醇,但不亞于苯溴馬隆。此外,在氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的急性高尿酸血癥小鼠模型上,芒果苷也顯示出較好的降血尿酸作用,其機制與抑制黃嘌呤氧化脫氫酶有關(guān)[10],而與抑制嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)的活性無關(guān)[11]。

    血清肌酐和尿素氮是腎功能的重要指標(biāo),本實驗研究結(jié)果顯示,芒果苷灌胃給藥5周后,對高尿酸血癥動物尿中肌酐和尿素氮的影響不明顯,而陽性對照藥別嘌醇和苯溴馬隆明顯降低尿中肌酐含量,提示芒果苷對腎功能沒有影響,但別嘌醇和苯溴馬隆則減少了腎臟對肌酐的排泄。肝內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶是催化氨基酸與酮酸之間氨基轉(zhuǎn)移的一類酶,是人體代謝過程中必不可少的“催化劑”。當(dāng)肝細胞受損時,轉(zhuǎn)氨酶便會釋放到血液里,使血清轉(zhuǎn)氨酶升高。在本實驗中,模型組動物ALT和AST活性明顯低于正常對照組,這是否與造模劑氧嗪酸鉀有關(guān),有待進一步研究;而芒果苷0.78,1.55 mg·kg-1組和苯溴馬隆組明顯升高血清ALT水平,接近正常動物的水平,此外,各給藥組對血清AST、GGT水平均無明顯影響。綜上所述,芒果苷在降低血尿酸的同時,并不影響動物的肝腎功能影響,具有較好的安全性。

    [1] Rott K T,Agudelo C A.Gout[J].J Am Med Assoc,2003,289:2857-60.

    [2] Kuo C F,See L C,Luo S F,et al.Gout:an independent risk factor for all-cause and cardiovascular mortality[J].Rheumatology(Oxford),2010,49:141-6.

    [3] Puig J G,Martinez M A.Hyperuricemia,gout and the metabolic syndrome[J].Curr Opin Rheumatol,2008,20:187 -91.

    [4] Sato T,Kawamoto A,Tamura A,et al.Mechanism of antioxidant action of pueraia lycoside(PG-1)(anisoflovonoid)and mangiferin(axanthonoid)[J].Chem Pharm Bull,1992,40:721-4.

    [5] Ichiki H,Miura T,Kubo M,et al.New anti-diabetic compounds,mangiferin and its glucosides[J].Biol Pharm Bull,1998,21:1389-90.

    [6] Guha S,Ghosal S,Chattopadhyay U.Antitumor,immunomodulatory and anti-HIV effect of mangiferin,a naturally occurring glucosylxanthone[J].Chemotherapy,1996,42:443 -51.

    [7] Yoosook C,Bunyapraphatsara N,Boonyakiat Y,Kantasuk C.Anti-herpes simplex virus activities of crude water extracts of Thai medicinal plants[J].Phytomedicine,2000,6:411 -9.

    [8] Yoshimi N,Matsunaga K,Katayama M,et al.The inhibitory effects of mangiferin,a naturally occurring glucosylxanthone,in bowel carcinogenesis of male F344 rats[J].Cancer Lett,2001,163:163-70.

    [9] Marilda M,Jeremy H,Yoon G K,et al.Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism[J].Hypertension,2001,38:1101-6.

    [10] Niu Y F,Lu W,Gao L H,et al.Reducing effect of mangiferin on serum uric acidlevels in mice[J].Pharm Biol,DOI:10.3109/13880209.2012.663763.

    [11]袁麗仙,牛艷芬,高麗輝,等.嘌呤核苷磷酸話梅檢測體系優(yōu)化及芒果苷對其活性的影響[J].中國藥理學(xué)通報,2012,28(7):966-9.

    [11] Yuan L X,Niu Y F,Gao L H,et al.On detection system for the activity of PNP and effect of mangiferin on PNP activtity[J].Chin Pharmacol Bull,2012,28(7):966 -9.

    久久这里只有精品19| 露出奶头的视频| 欧美亚洲日本最大视频资源| 丝袜美足系列| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 日韩欧美免费精品| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 黄色女人牲交| 男女午夜视频在线观看| 三上悠亚av全集在线观看| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 91精品国产国语对白视频| 国产1区2区3区精品| 男女高潮啪啪啪动态图| 亚洲欧美精品综合久久99| 真人一进一出gif抽搐免费| 午夜免费激情av| 久久久久久久久久久久大奶| 亚洲精品中文字幕一二三四区| videosex国产| 精品久久久久久久毛片微露脸| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 97碰自拍视频| 热re99久久精品国产66热6| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 色婷婷久久久亚洲欧美| 一级毛片高清免费大全| netflix在线观看网站| 午夜福利影视在线免费观看| 欧美性长视频在线观看| 又黄又粗又硬又大视频| 高清欧美精品videossex| 欧美人与性动交α欧美软件| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 一本大道久久a久久精品| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 国产午夜精品久久久久久| 国产一卡二卡三卡精品| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 午夜福利一区二区在线看| 一a级毛片在线观看| 波多野结衣av一区二区av| 村上凉子中文字幕在线| 啦啦啦免费观看视频1| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 国产一区二区三区视频了| 久久久久久免费高清国产稀缺| 亚洲成人久久性| 老熟妇仑乱视频hdxx| 日韩免费av在线播放| 亚洲 国产 在线| 大型黄色视频在线免费观看| 婷婷精品国产亚洲av在线| 国产av在哪里看| 在线视频色国产色| 美女午夜性视频免费| 一区福利在线观看| 亚洲成人精品中文字幕电影 | 国产精品1区2区在线观看.| 手机成人av网站| 一本综合久久免费| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 中文字幕色久视频| 狂野欧美激情性xxxx| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 久久久久国产一级毛片高清牌| 99久久国产精品久久久| 在线观看免费午夜福利视频| 欧美日韩福利视频一区二区| 99在线视频只有这里精品首页| 天堂√8在线中文| 999久久久国产精品视频| 亚洲精品一区av在线观看| 亚洲一区二区三区色噜噜 | 91九色精品人成在线观看| 日韩免费高清中文字幕av| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 国产亚洲精品一区二区www| 免费日韩欧美在线观看| 久久久久久免费高清国产稀缺| 久久婷婷成人综合色麻豆| av免费在线观看网站| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 国产区一区二久久| av网站在线播放免费| 伦理电影免费视频| 一级毛片精品| av电影中文网址| 国产精品1区2区在线观看.| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 999精品在线视频| 男女午夜视频在线观看| 亚洲成人免费av在线播放| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产一卡二卡三卡精品| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 欧美日本中文国产一区发布| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 一进一出抽搐动态| 欧美日韩视频精品一区| e午夜精品久久久久久久| e午夜精品久久久久久久| 久久久国产成人精品二区 | 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产高清激情床上av| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 久久国产精品人妻蜜桃| 一区二区三区国产精品乱码| 亚洲国产精品合色在线| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 三上悠亚av全集在线观看| 搡老岳熟女国产| 欧美午夜高清在线| 亚洲,欧美精品.| 免费高清在线观看日韩| 老鸭窝网址在线观看| 日韩有码中文字幕| 最新在线观看一区二区三区| 夫妻午夜视频| 黄片播放在线免费| 久久久久久久久中文| 精品久久久精品久久久| 国产精品一区二区精品视频观看| 黄色成人免费大全| 搡老熟女国产l中国老女人| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 亚洲色图av天堂| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 麻豆久久精品国产亚洲av | 亚洲欧美激情综合另类| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 看免费av毛片| 国产精品国产高清国产av| 一级a爱视频在线免费观看| 麻豆久久精品国产亚洲av | 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 一进一出抽搐动态| 69精品国产乱码久久久| 国产单亲对白刺激| 免费在线观看亚洲国产| 久久这里只有精品19| 黄色丝袜av网址大全| 丝袜美足系列| 国产伦一二天堂av在线观看| 久久香蕉精品热| 久久久久亚洲av毛片大全| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 日本欧美视频一区| 国产午夜精品久久久久久| av网站免费在线观看视频| 日韩大码丰满熟妇| 精品久久久久久电影网| www.熟女人妻精品国产| 亚洲国产欧美网| 亚洲色图av天堂| 成人av一区二区三区在线看| 国产真人三级小视频在线观看| 一进一出好大好爽视频| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 国产一区在线观看成人免费| 国产一卡二卡三卡精品| 精品久久久久久久毛片微露脸| 免费观看人在逋| 日韩大码丰满熟妇| e午夜精品久久久久久久| 黄片播放在线免费| 老司机在亚洲福利影院| 精品人妻1区二区| 欧美黑人精品巨大| 嫩草影院精品99| 极品教师在线免费播放| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 手机成人av网站| 少妇 在线观看| a级片在线免费高清观看视频| 嫩草影院精品99| 免费看十八禁软件| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 99精品久久久久人妻精品| 老司机午夜福利在线观看视频| 精品国产乱子伦一区二区三区| 日韩精品中文字幕看吧| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 在线永久观看黄色视频| 日韩欧美免费精品| 真人一进一出gif抽搐免费| 高清av免费在线| 99久久99久久久精品蜜桃| 亚洲中文字幕日韩| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 亚洲人成77777在线视频| 色精品久久人妻99蜜桃| 亚洲成国产人片在线观看| 高潮久久久久久久久久久不卡| 女性被躁到高潮视频| 99国产极品粉嫩在线观看| 欧美黑人欧美精品刺激| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 男女高潮啪啪啪动态图| 亚洲av成人一区二区三| 999久久久精品免费观看国产| 国产野战对白在线观看| 老汉色av国产亚洲站长工具| 免费搜索国产男女视频| 久久精品亚洲av国产电影网| 多毛熟女@视频| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 国产一区二区三区视频了| 在线观看一区二区三区| 国产亚洲精品久久久久5区| 久久精品亚洲av国产电影网| 成人三级做爰电影| 色综合婷婷激情| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 国产精品久久久av美女十八| 天堂√8在线中文| 中国美女看黄片| 免费不卡黄色视频| 国产激情欧美一区二区| 曰老女人黄片| 久久欧美精品欧美久久欧美| 国产欧美日韩精品亚洲av| 久久亚洲真实| 久99久视频精品免费| 午夜久久久在线观看| 一级毛片高清免费大全| 日韩中文字幕欧美一区二区| 在线观看一区二区三区激情| 亚洲av电影在线进入| 久久久久国内视频| 十分钟在线观看高清视频www| 怎么达到女性高潮| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| av天堂在线播放| 亚洲久久久国产精品| 日韩高清综合在线| 亚洲国产中文字幕在线视频| 中文字幕精品免费在线观看视频| 18禁观看日本| 91精品三级在线观看| 国产精品偷伦视频观看了| 成人亚洲精品av一区二区 | 88av欧美| 久久精品亚洲av国产电影网| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 亚洲av成人一区二区三| 久久人人97超碰香蕉20202| 亚洲激情在线av| 日韩人妻精品一区2区三区| 高清av免费在线| 亚洲专区字幕在线| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 岛国视频午夜一区免费看| 欧美在线一区亚洲| 色婷婷av一区二区三区视频| 怎么达到女性高潮| 激情视频va一区二区三区| 国产高清激情床上av| 日韩欧美免费精品| 日本vs欧美在线观看视频| 亚洲精品av麻豆狂野| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 色在线成人网| 国产一区二区激情短视频| 男人的好看免费观看在线视频 | 免费在线观看日本一区| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 亚洲av美国av| 又大又爽又粗| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 欧美国产精品va在线观看不卡| 国产又爽黄色视频| 久久亚洲真实| 国产精品 欧美亚洲| 九色亚洲精品在线播放| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 日本wwww免费看| 精品卡一卡二卡四卡免费| av天堂在线播放| 一夜夜www| 亚洲男人的天堂狠狠| av免费在线观看网站| 在线观看一区二区三区| 亚洲五月天丁香| svipshipincom国产片| 成年版毛片免费区| 午夜a级毛片| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 亚洲国产中文字幕在线视频| 欧美不卡视频在线免费观看 | 国产不卡一卡二| 夜夜爽天天搞| 欧美大码av| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 99精品久久久久人妻精品| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 成人国产一区最新在线观看| 黑丝袜美女国产一区| bbb黄色大片| av国产精品久久久久影院| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 99在线人妻在线中文字幕| e午夜精品久久久久久久| 韩国av一区二区三区四区| 天天影视国产精品| 国产精品久久视频播放| 久久久久精品国产欧美久久久| 999久久久精品免费观看国产| 日本黄色日本黄色录像| 日本vs欧美在线观看视频| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 久久影院123| a级毛片黄视频| 婷婷六月久久综合丁香| 欧美日韩视频精品一区| 久久国产亚洲av麻豆专区| 久久欧美精品欧美久久欧美| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 欧美中文日本在线观看视频| 国产亚洲精品一区二区www| 亚洲国产精品sss在线观看 | 高清av免费在线| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 丝袜在线中文字幕| 亚洲精品美女久久av网站| 精品无人区乱码1区二区| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 久热这里只有精品99| 久久久久九九精品影院| 亚洲 欧美一区二区三区| 亚洲中文字幕日韩| 亚洲av成人av| 制服诱惑二区| 国产1区2区3区精品| 日本五十路高清| 嫩草影院精品99| 精品日产1卡2卡| 丰满饥渴人妻一区二区三| 国产黄a三级三级三级人| 国产亚洲欧美98| 国产伦一二天堂av在线观看| 美女午夜性视频免费| 日韩高清综合在线| 精品高清国产在线一区| 男女下面进入的视频免费午夜 | 在线观看66精品国产| 日本 av在线| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 国产片内射在线| 久久精品91蜜桃| 十八禁网站免费在线| 99久久国产精品久久久| 激情在线观看视频在线高清| 国产精品二区激情视频| 精品无人区乱码1区二区| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 中文欧美无线码| 久久 成人 亚洲| 亚洲欧美日韩无卡精品| av网站免费在线观看视频| 精品第一国产精品| 韩国精品一区二区三区| 91av网站免费观看| 欧美另类亚洲清纯唯美| 热re99久久精品国产66热6| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 一本大道久久a久久精品| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 午夜精品在线福利| 香蕉久久夜色| 啦啦啦免费观看视频1| 中文欧美无线码| 精品国产国语对白av| 啦啦啦免费观看视频1| 亚洲一区二区三区欧美精品| 亚洲在线自拍视频| 亚洲美女黄片视频| a级毛片在线看网站| 啦啦啦在线免费观看视频4| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 老鸭窝网址在线观看| 午夜免费鲁丝| 在线观看一区二区三区激情| 丝袜人妻中文字幕| 国产在线精品亚洲第一网站| 日本免费一区二区三区高清不卡 | 久久精品国产亚洲av高清一级| 黑人猛操日本美女一级片| 亚洲全国av大片| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产成人av激情在线播放| 新久久久久国产一级毛片| 69av精品久久久久久| 免费在线观看日本一区| 亚洲精品在线观看二区| 亚洲人成电影观看| 一区二区三区国产精品乱码| 一a级毛片在线观看| 久久午夜亚洲精品久久| 一级毛片女人18水好多| 涩涩av久久男人的天堂| 中亚洲国语对白在线视频| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲美女黄片视频| 久久精品91无色码中文字幕| 看片在线看免费视频| 在线观看一区二区三区激情| 久久性视频一级片| 亚洲专区字幕在线| 国产免费av片在线观看野外av| 操出白浆在线播放| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 中文字幕人妻丝袜一区二区| av片东京热男人的天堂| 亚洲专区国产一区二区| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 成人av一区二区三区在线看| 最近最新中文字幕大全免费视频| 国产精品一区二区免费欧美| 国产三级在线视频| 麻豆av在线久日| 精品高清国产在线一区| 久久亚洲精品不卡| 日本一区二区免费在线视频| 又黄又爽又免费观看的视频| 久久久久久久午夜电影 | 搡老岳熟女国产| 一级作爱视频免费观看| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 91精品三级在线观看| 日本wwww免费看| 又紧又爽又黄一区二区| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 亚洲情色 制服丝袜| 亚洲国产精品sss在线观看 | 法律面前人人平等表现在哪些方面| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 90打野战视频偷拍视频| 久久午夜综合久久蜜桃| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 国产欧美日韩一区二区精品| 日韩大码丰满熟妇| 亚洲男人的天堂狠狠| 久久久久久人人人人人| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 精品久久久久久久久久免费视频 | 视频区欧美日本亚洲| 丰满迷人的少妇在线观看| 在线视频色国产色| 精品熟女少妇八av免费久了| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 老熟妇仑乱视频hdxx| 中亚洲国语对白在线视频| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 深夜精品福利| 国产成人啪精品午夜网站| 亚洲成人精品中文字幕电影 | 久久人人爽av亚洲精品天堂| 丁香欧美五月| 亚洲人成伊人成综合网2020| 一二三四在线观看免费中文在| 久久中文字幕人妻熟女| 一级毛片女人18水好多| 亚洲视频免费观看视频| 精品久久蜜臀av无| 18禁观看日本| 一级,二级,三级黄色视频| 99久久99久久久精品蜜桃| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 欧美av亚洲av综合av国产av| 黄片大片在线免费观看| 日韩精品中文字幕看吧| 天天添夜夜摸| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 亚洲欧美日韩无卡精品| 国产极品粉嫩免费观看在线| 亚洲欧美激情在线| 天堂中文最新版在线下载| 中文字幕av电影在线播放| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 十分钟在线观看高清视频www| 一进一出抽搐gif免费好疼 | 香蕉久久夜色| 国产午夜精品久久久久久| 91大片在线观看| av在线播放免费不卡| 性欧美人与动物交配| 亚洲全国av大片| 国产色视频综合| 97人妻天天添夜夜摸| 91av网站免费观看| 成人精品一区二区免费| 男女床上黄色一级片免费看| 美女扒开内裤让男人捅视频| 国产av在哪里看| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 深夜精品福利| 亚洲精品国产色婷婷电影| 国产又爽黄色视频| 亚洲成a人片在线一区二区| 午夜精品国产一区二区电影| 国产成人影院久久av| 老司机在亚洲福利影院| 最近最新中文字幕大全免费视频| 精品高清国产在线一区| 十八禁网站免费在线| 天堂影院成人在线观看| 国产真人三级小视频在线观看| av福利片在线| 一二三四在线观看免费中文在| 精品国产乱码久久久久久男人| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 国产精品日韩av在线免费观看 | 最近最新中文字幕大全电影3 | 国产精华一区二区三区| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 中文字幕人妻丝袜制服| 成人精品一区二区免费| 久久精品影院6| 国产精品一区二区免费欧美| 亚洲成人国产一区在线观看| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国产又色又爽无遮挡免费看| 首页视频小说图片口味搜索| 新久久久久国产一级毛片| 中文字幕人妻熟女乱码| 精品国产亚洲在线| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 精品一区二区三卡| x7x7x7水蜜桃| 日韩免费av在线播放| 制服诱惑二区| 午夜两性在线视频| 亚洲精华国产精华精| 色老头精品视频在线观看| 大型av网站在线播放| 久久久久久久久中文| 国产精品日韩av在线免费观看 | 窝窝影院91人妻| 国产午夜精品久久久久久| 久久久久久久久免费视频了| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产片内射在线| 在线永久观看黄色视频| 亚洲精品国产色婷婷电影| 国产精品国产av在线观看| 日韩欧美在线二视频| 午夜福利欧美成人| 午夜久久久在线观看| av在线播放免费不卡| 欧美成人免费av一区二区三区| 午夜影院日韩av| 免费不卡黄色视频| 神马国产精品三级电影在线观看 | 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 国产成人欧美| 成人黄色视频免费在线看| 热re99久久精品国产66热6| 在线观看免费日韩欧美大片| 亚洲成人免费电影在线观看| 一区二区三区精品91| 亚洲熟女毛片儿| 欧美乱妇无乱码| 色哟哟哟哟哟哟| 99精品久久久久人妻精品| 日韩免费av在线播放| 亚洲欧美激情综合另类| 亚洲精品一区av在线观看| 性欧美人与动物交配| 久久国产乱子伦精品免费另类| 首页视频小说图片口味搜索| 国产又爽黄色视频| 亚洲国产看品久久| 午夜久久久在线观看| 国产免费av片在线观看野外av| 天堂影院成人在线观看| 国产91精品成人一区二区三区| av天堂久久9| 亚洲视频免费观看视频| 久久人妻av系列| 日韩三级视频一区二区三区| 啦啦啦在线免费观看视频4| 午夜福利免费观看在线| 91在线观看av| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 又黄又粗又硬又大视频| 高清黄色对白视频在线免费看| 欧美激情久久久久久爽电影 | 亚洲欧美一区二区三区黑人| 色老头精品视频在线观看| a在线观看视频网站| 999精品在线视频| 热99re8久久精品国产| 日本五十路高清| 少妇的丰满在线观看| 一a级毛片在线观看| 欧美大码av| 长腿黑丝高跟| 男男h啪啪无遮挡| 国产精品av久久久久免费| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 18美女黄网站色大片免费观看| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 免费在线观看黄色视频的| 精品人妻1区二区| 精品欧美一区二区三区在线| 精品一品国产午夜福利视频|