氟馬西尼對(duì)異丙酚麻醉術(shù)后催醒效果的探討

潘 寧 于 環(huán) 張 鈺 邵 彥

大連醫(yī)科大學(xué)附屬二院麻醉科，遼寧 大連 116027

全憑靜脈麻醉是當(dāng)今臨床工作中主要和常用的麻醉方法，藥物之間的相互協(xié)同作用可以減少全麻藥物用量，減少因單一用藥過(guò)量而產(chǎn)生相應(yīng)的副作用和蓄積。氟馬西尼是苯二氮卓類(lèi)受體（BZD）拮抗劑，是目前唯一用于臨床治療的BZD拮抗藥。氟馬西尼可競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷BZD類(lèi)藥物（BZDs）結(jié)合 γ-氨基丁酸（GABA）受體的部位，拮抗BZDs的作用，使突觸后膜Cl-通道關(guān)閉，產(chǎn)生去極化從而解除抑制性突觸后電位，達(dá)到蘇醒效果。本研究進(jìn)一步探討氟馬西尼對(duì)全憑靜脈麻醉的催醒作用，以指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者術(shù)前均知情并簽署知情同意書(shū)。選擇2011年4～8月我院60例ASAⅠ～Ⅱ級(jí)、擇期行甲狀腺手術(shù)的患者，年齡30～60歲，體重指數(shù)18～24 kg/m2，甲狀腺功能正常，術(shù)前無(wú)明顯心、肺、肝、腎等功能異常，無(wú)癲癇病史，無(wú)長(zhǎng)期服用苯二氮卓類(lèi)藥物史，無(wú)抗抑郁藥應(yīng)用史，對(duì)本藥無(wú)過(guò)敏反應(yīng)。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組：氟馬西尼組（F組，30例），生理鹽水組（N組，30例）。

1.2 方法

患者入室后開(kāi)放足背靜脈，連續(xù)監(jiān)測(cè)血壓（BP）、心率（HR）、脈搏血氧飽和度（SpO2）、腦電雙頻指數(shù)（BIS）。 麻醉前靜脈注射長(zhǎng)托寧0.5 mg，誘導(dǎo)復(fù)合應(yīng)用咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg，芬太尼 4μg/kg，依托咪酯 0.3 mg/kg，順式阿曲庫(kù) 0.2 mg/kg。術(shù)中用微量泵持續(xù)泵入異丙酚 4～8 mg/（kg·h）， 瑞芬太尼0.25～0.30μg/（kg·min），同時(shí)根據(jù)手術(shù)需要調(diào)整劑量，BIS 值維持在（50±5）之間。如果術(shù)中因循環(huán)不穩(wěn)定使用血管活性藥的患者將剔除本實(shí)驗(yàn)。兩組在手術(shù)結(jié)束之前為預(yù)防嘔吐均給予雷莫司瓊0.3 mg。由指定第三者事先抽取5 mL氟馬西尼（0.5 mg）或等體積生理鹽水，并就藥物內(nèi)容對(duì)研究者保密，避免研究者主觀偏移。待患者傷口縫合完畢后停用異丙酚和瑞芬太尼，由研究者給予來(lái)自第三者遞給的5 mL試驗(yàn)藥物。待患者潮氣量及呼吸頻率恢復(fù)至安全范圍且能完成語(yǔ)言指令后拔出氣管導(dǎo)管。

1.3 觀察項(xiàng)目

分別記錄給藥前（T0）及給藥后 1 min（T1）、2 min（T2）、3 min（T3）、4 min （T4）、5 min （T5）、10 min （T6）、15 min （T7） 的 HR、BP、SpO2、BIS。記錄給藥后清醒時(shí)間和拔管的時(shí)間，術(shù)后的躁動(dòng)、惡心、嘔吐情況及其他不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行資料的統(tǒng)計(jì)描述和推斷。首先對(duì)資料行Wilks-Shapiro正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，偏態(tài)資料用中位數(shù)和四分位間距[M（QL，QU）]表示。計(jì)量資料組間及組內(nèi)比較采用單因素方差分析（One-way ANOVA）及Post-hoc LSD-t法行兩兩比較。重復(fù)測(cè)量的計(jì)量資料采用重復(fù)測(cè)量的方差分析（repeated measures ANOVA）。計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)右偏態(tài)計(jì)量資料先行對(duì)數(shù)變換（對(duì)原始數(shù)據(jù)取10為底的常用對(duì)數(shù)）使其呈正態(tài)分布后，再行方差分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

60例患者無(wú)一例發(fā)生不良反應(yīng)。對(duì)60例患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷，兩組患者性別、年齡、體重、麻醉時(shí)間、咪達(dá)唑侖、順式阿曲庫(kù)銨、芬太尼、依托咪酯、異丙酚、瑞芬太尼的使用劑量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表1）。兩組患者給予氟馬西尼后BIS值變化差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2），收縮壓、舒張壓、心率變化差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均P＞0.05）（表3），清醒時(shí)間和拔管時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞ 0.05）（表 4）。

表1 兩組患者一般情況比較（）

表1 兩組患者一般情況比較（）

組別 例數(shù) 年齡（歲） 性別（男/女，例） 身高（cm） 體重（kg） 麻醉時(shí)間（min）N組F組30 30 48±9.0 43±8.7 6/24 10/20 165.3±6.4 166.6±8.2 66.3±8.5 65.8±8.6 108.6±32.1 103.0±29.4

表2 兩組患者BIS值變化情況的比較（）

表2 兩組患者BIS值變化情況的比較（）

組別 例數(shù)T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 N組F組P值30 30 50.4±5.23 50.10±3.59 1.000 52.80±5.90 53.47±5.84 1.000 58.87±7.11 56.60±7.98 1.000 64.07±7.77 62.33±7.77 1.000 68.10±9.30 68.03±9.38 1.000 74.57±9.03 74.53±7.45 0.998 80.30±7.22 81.17±5.40 0.952 85.40±4.93 85.40±5.89 0.998

表3 兩組患者收縮壓、舒張壓及心率變化的比較（）

表3 兩組患者收縮壓、舒張壓及心率變化的比較（）

注：1 mm Hg=0.133 kPa

組別 例數(shù)T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 SBP（mm Hg）N組F組DBP（mm Hg）N組F組HR（次/min）N組F組30 30 110.93±15.19 109.57±14.79 106.73±23.02 109.17±15.75 109.23±15.41 111.23±18.67 113.77±14.54 112.17±20.76 117.10±19.11 117.00±24.34 121.53±19.40 123.87±24.23 131.13±19.65 129.23±32.77 135.73±18.34 131.97±23.51 30 30 64.77±8.22 68.87±12.0 65.30±8.37 69.23±11.81 68.53±9.35 53.47±5.94 69.83±10.32 72.40±13.97 72.53±12.70 75.43±13.89 77.70±12.53 76.30±15.77 81.37±20.72 81.10±20.72 81.63±12.37 85.43±15.57 30 30 55.03±5.94 55.53±7.46 55.13±5.91 54.80±7.19 55.90±6.23 54.60±7.45 56.53±6.65 56.17±9.53 59.00±8.36 58.33±11.78 63.20±10.40 63.37±11.39 30.43±14.04 68.87±10.49 73.53±11.28 71.97±10.63

3 討論

氟馬西尼是BDZs受體拮抗藥，作用于中樞的苯二氮卓類(lèi)（BZ）/γ-氨基丁酸（GABA）受體，可競(jìng)爭(zhēng)性置換復(fù)合物上的BDZs，與受體結(jié)合使復(fù)合蛋白活性降低，GABA釋放量下降，氯離子通道關(guān)閉，解除抑制性突觸后電位，達(dá)到催醒效果。自應(yīng)用以來(lái)，關(guān)于其特性有許多報(bào)道。曾有報(bào)道氟馬西尼可以拮抗苯二氮類(lèi)藥物引起的催眠及麻醉效果但容易引起再次鎮(zhèn)靜[1]。然而，有報(bào)道認(rèn)為氟馬西尼不影響異丙酚的麻醉效果，在脊髓麻醉鎮(zhèn)靜中可減少異丙酚的用量[2]。還有研究認(rèn)為氟馬西尼可以縮短硫噴妥鈉的麻醉時(shí)間不能縮短異丙酚的麻醉持續(xù)時(shí)間[3]。氟馬西尼能明顯提高苯二氮類(lèi)藥物鎮(zhèn)靜的安全性，可以迅速逆轉(zhuǎn)苯二氮類(lèi)對(duì)呼吸和循環(huán)的抑制以及記憶和認(rèn)知效應(yīng)[4-6]，但是對(duì)咪達(dá)唑侖導(dǎo)致的平衡功能障礙對(duì)抗不完全[7]。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，大量氟馬西尼表現(xiàn)為苯二氮催眠效應(yīng)和30 mg/kg的氟馬西尼對(duì)異丙酚沒(méi)有催醒作用[8]。還有研究表明氟馬西尼在異丙酚和瑞芬太尼麻醉期間可提高BIS值有加速蘇醒作用[9]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明氟馬西尼對(duì)依托咪酯有催醒作用[10]。有研究結(jié)果顯示異丙酚與咪達(dá)唑侖之間有協(xié)同作用[5,8]。氟馬西尼可能降低異丙酚與咪達(dá)唑侖的協(xié)同作用[8,11]，有報(bào)道氟馬西尼的最佳劑量為1 mg，但臨床研究表明，氟馬西尼拮抗BDZs最小有效劑量為0.007 mg/kg，作用迅速，靜注1 min內(nèi)起效拮抗效應(yīng)能維持90～120 min[12]。本實(shí)驗(yàn)用量根據(jù)參考文獻(xiàn)和預(yù)實(shí)驗(yàn)及患者體重情況選用0.5 mg。

表4 兩組患者清醒時(shí)間與拔管時(shí)間以及異丙酚和瑞芬太尼用量的比較（）

表4 兩組患者清醒時(shí)間與拔管時(shí)間以及異丙酚和瑞芬太尼用量的比較（）

注：呼喚睜眼即為清醒，按語(yǔ)言指令完成動(dòng)作后拔出氣管導(dǎo)管即為拔管時(shí)間；a由于原始數(shù)據(jù)為右偏態(tài)計(jì)量資料，此處P值為原始數(shù)據(jù)經(jīng)對(duì)數(shù)變化（取10為底的常用對(duì)數(shù)）后再行方差分析得到的P值

組別 例數(shù) 清醒時(shí)間（min）拔管時(shí)間（min）異丙酚（mg）瑞芬太尼（mg）N組F組P值30 30 5.47±3.13 4.43±2.35 0.114d 6.60±3.57 5.33±2.33 0.069d 440.3±126.9 413.0±137.8 0.428 1.60±0.54 1.56±0.52 0.316

BIS是唯一通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的麻醉深度監(jiān)測(cè)指標(biāo)，可用來(lái)測(cè)定藥物的鎮(zhèn)靜和催眠程度，指導(dǎo)合理用藥和正確預(yù)測(cè)麻醉效果。Gale等[13]認(rèn)為鎮(zhèn)靜程度合適的全身麻醉，BIS監(jiān)測(cè)值應(yīng)在50左右。因此，本研究選擇BIS值維持在（50±5）直到給予氟馬西尼前。BIS的高低和異丙酚、咪達(dá)唑侖、依托咪酯的鎮(zhèn)靜程度有良好的相關(guān)性。瑞芬太尼半衰期短暫，3～4 min可以迅速恢復(fù)，然而阿片類(lèi)藥物臨床研究顯示其藥理作用不影響B(tài)IS值[14]。阿片類(lèi)藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要作用于邊緣系統(tǒng)，由于邊緣系統(tǒng)活動(dòng)不能被腦電描記，所以對(duì)BIS值影響不大[15]。因此，可以排除阿片類(lèi)藥物應(yīng)用對(duì)本研究結(jié)果的影響。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示停用異丙酚并給予氟馬西尼后的15 min內(nèi)相對(duì)于對(duì)照組BIS值無(wú)明顯變化。給予氟馬西尼后影響患者BIS值的主要因素是殘余的異丙酚，由于兩組麻醉時(shí)間分別是（108.6±32.1）min 和（103.0±29.4）min，誘導(dǎo)時(shí)給予的咪達(dá)唑侖和依托咪酯的殘余作用和協(xié)同作用對(duì)BIS值影響不大，得出上面的結(jié)果也可能由于異丙酚的鎮(zhèn)靜作用不僅僅是通過(guò)BZD與GABA結(jié)合發(fā)揮作用的或只有一小部分通過(guò)BZD發(fā)揮作用。

就清醒時(shí)間和拔管時(shí)間而言，由于其不符合正態(tài)分布，故先采用Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)，結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（結(jié)果未展示）。由于其數(shù)據(jù)分布呈右偏態(tài)，在經(jīng)數(shù)據(jù)變換后（取其常用對(duì)數(shù)）符合正態(tài)分布，行方差分析（P值見(jiàn)表4）。雖然按P＜0.05表示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是考慮到臨床患者個(gè)體變異性大，加之本研究樣本有限，按照Norman等[16]的建議，對(duì)于小樣本臨床試驗(yàn)可以適當(dāng)采用P＜0.15的標(biāo)準(zhǔn)，按此標(biāo)準(zhǔn)則清醒時(shí)間（P=0.114）和拔管時(shí)間（P=0.069）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也可能由于氟馬西尼的拮抗作用過(guò)于短暫，在15 min的觀察量?jī)?nèi)未能觀察到其短暫的作用峰值。為了嚴(yán)謹(jǐn)起見(jiàn)，筆者還是期待一個(gè)更大的樣本，能夠排除年齡、性別、體重等其他參數(shù)影響的臨床多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究來(lái)準(zhǔn)確評(píng)估氟馬西尼的臨床藥理作用。

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