心肺復(fù)蘇中使用小劑量尿激酶聯(lián)合低分子肝素鈣對早期腦復(fù)蘇的療效觀察

謝 宜 李貴才 郭劍虹 陳漢波 鄭樹鑫 黃 斌 鄭瑞琪

1.廣東省潮州市中心醫(yī)院急診科，廣東 潮州 521000；2.廣東省潮州市中心醫(yī)院兒內(nèi)科，廣東 潮州 521000；3.廣東省潮州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 潮州 521000

心臟驟停作為一個(gè)預(yù)后極為兇險(xiǎn)的綜合征，其發(fā)病率有逐步上升的趨勢，近年來，雖然心肺復(fù)蘇（CPR）不斷取得進(jìn)展，但是復(fù)蘇成功率仍然非常低。據(jù)報(bào)道在自主循環(huán)恢復(fù)（ROSC）患者中，大約68%的院外心臟驟?；颊吆?3%院內(nèi)心臟驟停患者死于腦損傷，存活患者中40%～50%出現(xiàn)永久性認(rèn)知功能障礙[1]，腦復(fù)蘇已經(jīng)成為現(xiàn)代CPR的早期靶向。近年來，復(fù)蘇學(xué)的研究逐漸轉(zhuǎn)向心臟驟停后導(dǎo)致的全腦缺血性損傷的危害和腦保護(hù)措施。因此，本文對CPR中使用小劑量尿激酶（UK）聯(lián)合低分子肝素鈣治療進(jìn)行研究，觀察對早期腦復(fù)蘇的療效。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院急診科2009年6月～2011年7月收治的心臟驟?；颊?，排除自殺、中毒、腦出血、動脈瘤破裂、心包填塞、上消化道出血、終未期等疾病。擬診斷為心源性猝死患者93例，經(jīng)CPR成功40例，根據(jù)CPR中有無使用UK和低分子肝素鈣分為治療組（n=20）和對照組（n=20）。兩組患者年齡、性別、初始心律，心臟驟停到CPR時(shí)間及電復(fù)律方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。兩組一般情況比較見表1。

表1 兩組CPR成功患者一般情況比較[n（%）]

1.2 方法

兩組均參照《2005國際心肺復(fù)蘇與心血管急救指南》進(jìn)行CPR，患者進(jìn)入急診室后立即使用美國塞勃1008型心肺復(fù)蘇儀進(jìn)行胸外心臟按壓，室顫或無脈室速立即行體外非同步直流電轉(zhuǎn)律，同時(shí)行氣管插管，呼吸機(jī)輔助通氣，建立靜脈通道，使用冰帽等措施。主要用藥有腎上腺素、阿托品、胺碘酮或利多卡因、碳酸氫鈉、納洛酮、多巴胺、阿拉明、多巴酚丁胺、呋塞米、甘露醇和地塞米松等。治療組在上述治療的基礎(chǔ)上，在CPR中使用UK（商品名：洛欣；廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)）20萬U，30 min內(nèi)靜脈泵入，低分子肝素鈣（商品名：速碧林；葛蘭素史克生產(chǎn)）4 100 U皮下注射，心肺復(fù)蘇成功后每12小時(shí)皮下注射1次。如凝血酶原時(shí)間超過3倍基礎(chǔ)值則暫停使用UK；活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）保持在 50～60 s。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組復(fù)蘇即刻及存活1、3、5 d格拉斯哥昏迷評分（GCS）評分均數(shù)及存活30 d的情況。觀察血凝指標(biāo)變化，是否有出血或因出血致死情況。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

CPR成功標(biāo)準(zhǔn)：心跳恢復(fù)，心電圖出現(xiàn)交界區(qū)、房性或竇性心律，血壓≥90/60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）并維持 30 min以上；面色由發(fā)紺轉(zhuǎn)為紅潤；瞳孔由大變小，對光反射恢復(fù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

資料結(jié)果使用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間對比采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組動態(tài)GCS評分比較

兩組復(fù)蘇即刻、存活1 d和3 d GCS評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.156、0.584、0.209，P ＞ 0.05），而存活 5 d GCS評分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.024，P＜0.001）。詳見表2。兩組30 d存活率比較：對照組為10%（2/20），治療組為40%（8/20），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.800，P ＜ 0.05）。

表2 兩組動態(tài)GCS評分比較（，分）

表2 兩組動態(tài)GCS評分比較（，分）

組別 復(fù)蘇即刻 存活1 d 存活3 d 存活5 d治療組（n=20）對照組（n=20）t值P值3.12±1.06 3.08±0.44 0.156＞0.05 7.68±1.19 7.45±1.30 0.584＞0.05 8.74±1.30 8.66±1.12 0.209＞0.05 12.24±1.94 9.18±1.18 6.024＜0.001

2.2 兩組出血并發(fā)癥比較

治療組僅見1例低分子肝素鈣注射部位皮下局限性瘀血，未見其他臟器出血情況，對照組未見皮下出血或其他臟器出血情況。

2.3 治療組治療前后凝血功能比較

治療組在治療前后血小板計(jì)數(shù)及凝血酶原時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.639、1.449，P ＞ 0.05），而纖維蛋白原治療后比治療前顯著降低（t=4.348，P＜0.001），詳見表3。

表3 治療組治療前后凝血功能比較（）

表3 治療組治療前后凝血功能比較（）

時(shí)間 凝血酶原時(shí)間（s） 血小板計(jì)數(shù)（×109/L） 纖維蛋白原（g/L）治療前治療后t值P值14.6±0.7 14.3±0.6 1.449＞0.05 56.4±2.7 55.1±2.3 1.639＞0.05 2.3±0.6 1.6±0.4 4.348＜0.001

3 討論

心臟驟停使全身各組織器官立即缺血缺氧，及時(shí)、有效的CPR雖可使大多數(shù)患者恢復(fù)心搏，但復(fù)蘇后出現(xiàn)的全腦損傷仍是復(fù)蘇最終成功或完全康復(fù)的難題。心臟驟?；颊咴l(fā)病70%為急性心肌梗死和大面積肺栓塞[2]，溶栓作為特效療法應(yīng)用于急性心肌梗死、大面積肺栓塞患者，使很多患者冠脈再通，肺功能完全恢復(fù)。在此基礎(chǔ)上，很多學(xué)者在CPR中進(jìn)行溶栓治療研究，而且取得了很大進(jìn)展，袁曉玲等[3]的研究顯示，溶栓治療可以顯著提高CPR的成功率。然而ROSC并非CPR的終點(diǎn)[4]，如果大腦功能的喪失或留下嚴(yán)重的神經(jīng)功能后遺癥，只能得到事倍功半甚至勞而無功的結(jié)果。近年來，不少學(xué)者對心臟驟停后凝血功能進(jìn)行研究，實(shí)驗(yàn)和臨床研究證明[5]，心臟驟停期間出現(xiàn)了主要的凝血功能障礙，凝血失衡引起的一系列結(jié)果在心臟驟停后立即發(fā)生。廖曉星等[6]通過建立兔的CPR模型進(jìn)行研究，觀察到在心臟驟停后的基礎(chǔ)生命支持（BLS）階段已經(jīng)出現(xiàn)明顯的凝血-纖溶系統(tǒng)功能的動態(tài)改變：早期凝血活性增強(qiáng)，而纖溶活性降低。這可能是由于心臟驟停后及隨后的CPR過程中缺氧、酸中毒以及缺血-再灌注損傷等因素可造成組織和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。從而啟動了內(nèi)源性和外源性凝血系統(tǒng)，同時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血漿促凝血酶原激酶抑制物增多，而分泌組織型纖溶酶原激活物減少[7]，因此出現(xiàn)了凝血活性增強(qiáng)而抗凝、纖溶活性降低，導(dǎo)致凝血-纖溶功能失衡，在微循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)形成微血栓和纖維蛋白沉積，這不僅加劇了早期心肺腦等重要臟器的灌注失調(diào)，并且引起了后期的灌注不足，導(dǎo)致多器官的功能損害[8]。因此，在CPR中預(yù)防微循環(huán)血栓形成及降低纖維蛋白原尤為重要。心臟驟停后腦血流異常、代謝障礙、基因/蛋白表達(dá)異常、興奮性氨基酸的毒性作用、鈣的穩(wěn)態(tài)失衡、自由基生成等致病因素，可能參與了復(fù)蘇后腦缺血損傷[1]。動物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察均發(fā)現(xiàn)，在ROSC后數(shù)小時(shí)至數(shù)天，腦損傷的發(fā)展相當(dāng)活躍[4]。因此，CPR同時(shí)改善腦的血流供應(yīng)和保護(hù)腦神經(jīng)功能十分重要。UK是纖溶酶原直接激活劑，能直接作用于凝血塊表面，形成纖溶酶，產(chǎn)生纖溶作用。肝素是直接抗凝藥物，半衰期為 1～2 h，可加速 ATⅢ對凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa和ⅩⅡa等的滅活達(dá)1 000倍以上[6]。因此理論上，CPR中使用小劑量尿激酶聯(lián)合低分子肝素鈣治療，可預(yù)防微循環(huán)血栓形成及降低纖維蛋白原，改善微循環(huán)，促進(jìn)復(fù)蘇的成功。

本研究治療組在CPR中使用UK 20萬U和低分子肝素鈣4 100 U皮下注射治療，CPR成功后12 h 1次，結(jié)果療效滿意，治療組存活5 d GCS評分明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.001），30 d存活率顯著高于對照組（P＜ 0.05）。由此可見小劑量UK聯(lián)合低分子肝素鈣對心臟驟停患者在CPR中的早期應(yīng)用，從不同的機(jī)制、相互的協(xié)同作用控制微血栓的形成，改善腦微循環(huán)的血流灌注，有利于腦復(fù)蘇的成功。兩組均未見明顯出血并發(fā)癥。而對于心臟驟停后發(fā)生的凝血-纖溶活性變化，治療組在CPR中給予小劑量UK和低分子肝素鈣進(jìn)行干預(yù)，目的在于改善主動脈和肺動脈的血流，同時(shí)改善了早期缺血缺氧腦組織的微循環(huán)，使腦微循環(huán)缺血半暗帶血流供應(yīng)增加，也可防止腦水腫時(shí)脫水利尿后血液黏稠度增高，使患者臨床體征改善，GCS評分逐漸提高。這在治療組中得到證實(shí)[存活 5 d GCS評分（12.24±1.94）分]。 在CPR成功后的患者中，神經(jīng)系統(tǒng)的損害是導(dǎo)致死亡的主要原因。因此，在CPR同時(shí)進(jìn)行早期的腦復(fù)蘇是提高患者存活率的關(guān)鍵。低溫療法是目前腦復(fù)蘇的有效措施，但治療最佳的實(shí)施方式、持續(xù)時(shí)間等仍無定論[1]。本文中兩組在CPR早期均進(jìn)行冰帽治療，治療組同時(shí)給予小劑量UK和低分子肝素鈣治療，30 d存活率為40%（8/20），顯然小劑量UK和低分子肝素鈣治療起著關(guān)鍵的作用。施旖旎等[9]在低分子肝素用于心肺復(fù)蘇對患者存活率及并發(fā)癥影響的研究，觀察到低分子肝素可能會改善患者的存活率，也會增加出血并發(fā)癥發(fā)生率，但腦功能正常治療組明顯高于對照組（P＜0.05）。本研究的結(jié)果也顯示治療組30 d存活率明顯高對照組，而沒有明顯出血并發(fā)癥，這可能與本組小劑量用藥有關(guān)。心臟驟停后，腦部血流立即中斷，從生理學(xué)的角度看，如果完全中斷血流6 min以上，大腦將發(fā)生不可逆損害。如果得到及時(shí)的BLS救治，維持一定程度的血液循環(huán)和氣體交換，則有可能延緩生物學(xué)死亡出現(xiàn)的時(shí)間。如果30 min內(nèi)能ROSC，腦血流能夠再灌注，則有可能部分或全部恢復(fù)腦功能[4]。本研究在CPR中使用小劑量UK聯(lián)合低分子肝素鈣治療，除了控制血栓形成和降低纖維蛋白原，減少血液黏稠度，提高復(fù)蘇后早期腦微循環(huán)的血流灌注外，可能還存在其他機(jī)制，推測可能是減少自由基的損害，從而起到腦神經(jīng)細(xì)胞功能的保護(hù)作用，最終改善腦復(fù)蘇患者的預(yù)后。

溶栓在CPR時(shí)的應(yīng)用長期被禁忌，其最大的擔(dān)心是致命性出血。國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道在CPR中進(jìn)行大劑量溶栓償試并已取得顯著效果，溶栓出血并發(fā)癥發(fā)生率也增加到28.1%[10]。而本研究在CPR中使用小劑量UK和低分子肝素鈣治療，避免了大劑量溶栓抗凝治療所增加的出血風(fēng)險(xiǎn)，而治療后纖維蛋白原水平明顯下降，血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見，心肺復(fù)蘇中使用小劑量UK聯(lián)合低分子肝素鈣治療的方法對早期腦復(fù)蘇是可行、安全、有效的。

[1]黃子通，符岳.腦復(fù)蘇研究現(xiàn)狀與展望[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2011，20（2）：124-125.

[2]胡大一.心血管內(nèi)科[M].北京：科學(xué)技術(shù)出版社，2010：195-214.

[3]袁曉玲，黨偉，果應(yīng)輝，等.早期溶栓治療在心肺復(fù)蘇中的作用及意義[J].中國急救醫(yī)學(xué)雜志，2009，29（1）：35-37.

[4]廖曉星.心搏驟停后的腦保護(hù)策略[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2010，19（1）：7-10.

[5]Adne CH，Laurent I，Monchi M，et al.Postersuscitation disease aftercaediac arrest：a sepsis-like syndrome[J].Curr Opin Cret Care，2004，10（3）：208-212.

[6]廖曉星，藺際龍，李欣，等.兔心肺復(fù)蘇基本性命支持階段凝血-纖溶改變及藥物的干預(yù)作用[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2008，17（1）：9-13.

[7]陳主初.病理生理學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：166-189.

[8]張娜，劉紀(jì)政.心肺復(fù)蘇中溶栓對腦復(fù)蘇影響研究進(jìn)展[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2009，18（8）：891-892.

[9]施旖旎，金小巖.低分子肝素用于心肺復(fù)蘇對患者存活率及并發(fā)癥影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，6（32）：17-19.

[10]許德國，王曉軍，劉紀(jì)政，等.心肺復(fù)蘇中溶栓的療效和安全性研究[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2009，18（9）：977-979.