胃腸腫瘤術(shù)后短期應(yīng)用生長(zhǎng)激素對(duì)患者營(yíng)養(yǎng)狀況及預(yù)后的影響

袁 野

江蘇省蘇州市上海交通大學(xué)蘇州九龍醫(yī)院普外科，江蘇 蘇州 215021

目前，關(guān)于短期生長(zhǎng)激素應(yīng)用對(duì)于胃腸腫瘤患者術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀況影響的研究相對(duì)較少，同時(shí)該藥物應(yīng)用于腫瘤患者是否會(huì)增加腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)還存在一定的爭(zhēng)議[1-3]。因此，本實(shí)驗(yàn)采用隨機(jī)臨床對(duì)照研究的方法對(duì)61例胃腸腫瘤術(shù)后患者進(jìn)行了短期應(yīng)用生長(zhǎng)激素的研究。探討生長(zhǎng)激素短期應(yīng)用對(duì)于胃腸腫瘤患者手術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀況及血清IGF-1水平的影響，以及低劑量生長(zhǎng)激素短期應(yīng)用是否會(huì)增加根治術(shù)患者腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2007年5月～2009年12月住院接受手術(shù)治療的61例胃腸腫瘤患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表分為實(shí)驗(yàn)組（29例）和對(duì)照組（32例）。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡大于等于18周歲，行胃腸道外科手術(shù)患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡小于18周歲，嚴(yán)重全身感染性疾病，腫瘤晚期已發(fā)生轉(zhuǎn)移，肝腎功能障礙，甲亢等代謝性疾病，重度營(yíng)養(yǎng)不良，妊娠。實(shí)驗(yàn)組男18例，女 11例，平均年齡（56.5±7.5）歲；對(duì)照組男 19例，女 13例，平均年齡（57.3±8.4）歲。兩組患者臨床基線情況經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異無(wú)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，所有參與研究患者經(jīng)患者本人或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)自愿加入該研究。

表1 兩組患者臨床資料比較（）

表1 兩組患者臨床資料比較（）

表2 兩組患者術(shù)后氮平衡比較（）

表2 兩組患者術(shù)后氮平衡比較（）

1.2 方法

兩組患者胃腸術(shù)后給與相同的對(duì)癥及營(yíng)養(yǎng)支持治療。術(shù)后第1天給予生理鹽水及葡萄糖溶液，于第2天起進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持，術(shù)后第2～5天營(yíng)養(yǎng)支持逐漸由完全腸外營(yíng)養(yǎng)過(guò)度到完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，并按正常需求量給予微量元素、水、電解質(zhì)。治療期間腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)患者飲水不受限制，根據(jù)患者情況進(jìn)行輸液并維持水，電解質(zhì)平衡。實(shí)驗(yàn)組在上述基礎(chǔ)上第3日起每日應(yīng)用重組人生長(zhǎng)激素0.15 U/kg，皮下注射，連續(xù)應(yīng)用7 d，對(duì)照組給予相同劑量的安慰劑（葡萄糖氯化鈉注射液）。

1.3 觀察指標(biāo)

根據(jù)凱氏定氮法氮平衡計(jì)算公式：氮平衡=氮攝入量－氮排除量，氮攝入量=腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)含氮量+場(chǎng)外營(yíng)養(yǎng)含氮量，氮排出量=尿氮排出量+糞氮排出量+引流液含氮量，測(cè)定術(shù)后3～9 d兩組患者的氮平衡情況。同時(shí)于術(shù)前1 d，術(shù)后第10天測(cè)定血清白蛋白、纖維連接蛋白及IGF-1水平，觀察患者術(shù)后有無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，隨訪2年，記錄腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，年齡、身高、體重等計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩獨(dú)立樣本的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；重復(fù)測(cè)量的計(jì)量資料采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。性別比例、手術(shù)部位等計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 氮平衡比較

術(shù)后第4～9天，實(shí)驗(yàn)組氮平衡明顯高于對(duì)照組（P<0.01），實(shí)驗(yàn)組術(shù)后累積氮平衡為（12.05±11.32）g，對(duì)照組為（-7.78±12.24）g，兩組比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見(jiàn)表2。

2.2 血清白蛋白、纖維連接蛋白和IGF-1比較

術(shù)后第10天實(shí)驗(yàn)組IGF-1和纖維連接蛋白明顯高于對(duì)照組（P<0.05），而血清白蛋白差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.53＞0.05）。 見(jiàn)表 3。

表3 兩組患者手術(shù)后營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較（）

表3 兩組患者手術(shù)后營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較（）

2.4 隨訪結(jié)果

術(shù)后兩組患者隨訪24個(gè)月，對(duì)照組腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移6例（25.0%）實(shí)驗(yàn)組7例（21.9%），隨訪期間，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)差別 （HR=0.75，95%CI：0.25～2.23，P=0.60 ＞0.05）。

3 討論

人生長(zhǎng)激素（human groth hormon，hGH）是由位于人腦垂體前葉的嗜酸粒細(xì)胞分泌的一種由191個(gè)氨基酸殘基組成的單鏈多肽。該多肽可以與肝靶細(xì)胞膜受體相結(jié)合，并激活下游通路，調(diào)節(jié)肝臟合成分泌胰島素樣生長(zhǎng)因子-1，進(jìn)而發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和增殖的作用。20世紀(jì)80年代，波耶爾首先通過(guò)基因重組技術(shù)合成了與人的生長(zhǎng)激素多肽結(jié)構(gòu)，即重組人生長(zhǎng)激素（RhGH）。重組人生長(zhǎng)激素的生理功能在很多方面與人自身分泌的生長(zhǎng)激素作用相似，可以促進(jìn)個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育、體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)新陳代謝，同時(shí)還具有促進(jìn)細(xì)胞分化、增殖、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等[4]。

手術(shù)創(chuàng)傷可以導(dǎo)致患者體內(nèi)蛋白的分解增加抑制機(jī)體免疫功能[5]，術(shù)后患者機(jī)體處于高分解代謝狀態(tài)，多種分解代謝激素的活化會(huì)增加代謝水平，如白介素2、類(lèi)固醇激素等。同時(shí)機(jī)體蛋白質(zhì)合成激素如生長(zhǎng)激素，IGF-1分泌減少及患者對(duì)其反應(yīng)降低加劇機(jī)體的分解代謝。胃腸外科術(shù)后患者生長(zhǎng)激素合成分泌不足可以顯著影響蛋白代謝，抑制蛋白的合成，加速總體蛋白與肌肉蛋白的分解，促進(jìn)氨基酸的分解與氧化。因此，胃腸外科術(shù)后及早進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，可以及時(shí)糾正負(fù)氮平衡，改善機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和機(jī)體免疫功能[6]。但單純補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)的效果并不理想，研究顯示，在補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)的同時(shí)術(shù)后短期生長(zhǎng)激素應(yīng)用可以顯著改善患者體內(nèi)負(fù)氮平衡，增加蛋白質(zhì)合成與利用，抑制蛋白質(zhì)分解，增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持治療結(jié)果[7]，加速患者的康復(fù)進(jìn)程。

本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組術(shù)后累積氮平衡、IGF-1和纖維連接蛋白明顯高于對(duì)照組（P<0.05），而血清白蛋白差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后隨訪24個(gè)月，對(duì)照組腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移6例（25.0%），實(shí)驗(yàn)組7例（21.9%）。隨訪期間，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明無(wú)差別 （HR=0.75，95%CI：0.25～2.23，P=0.60＞0.05）。因此，胃腸術(shù)后患者短期小劑量生長(zhǎng)激素聯(lián)合早期營(yíng)養(yǎng)支持，可以促進(jìn)胃腸外科術(shù)后患者氮平衡與蛋白的代謝，不增加腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，與既往的研究結(jié)果基本一致[5]。生長(zhǎng)激素應(yīng)用可以促進(jìn)胃腸術(shù)后患者保持正氮平衡，提示了生長(zhǎng)激素對(duì)于外科術(shù)后患者有促進(jìn)合成的作用，如生長(zhǎng)激素與谷氨酸術(shù)后短期應(yīng)用可以增加術(shù)后患者體內(nèi)氮保留，圍手術(shù)期給予生長(zhǎng)激素可以有利術(shù)后患者瘦肉體組織保存。一般情況下，生長(zhǎng)激素經(jīng)過(guò)IGF-1發(fā)揮作用，IGF-1可以介導(dǎo)生長(zhǎng)激素促進(jìn)組織合成代寫(xiě)，促進(jìn)機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育及創(chuàng)傷后康復(fù)。因此生長(zhǎng)激素與IGF-1具有保存瘦肉體組織及維持蛋白合成的生理功能。同時(shí)，血清蛋白指標(biāo)檢測(cè)證明生長(zhǎng)激素具有增加合成蛋白的功效，雖然本研究病例組與對(duì)照組血清白蛋白無(wú)差異，分析原因可能是由于白蛋白的半衰期較長(zhǎng)有關(guān)，平均為14～21 d。因此血清白蛋白可能無(wú)法反應(yīng)急性期的營(yíng)養(yǎng)狀況變化。

胃腸道腫瘤術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是較為常見(jiàn)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，也是影響患者術(shù)后生存的關(guān)鍵。惡性腫瘤患者術(shù)后應(yīng)用生長(zhǎng)激素是否會(huì)增加腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)一直存在一定的爭(zhēng)議[6]。有研究認(rèn)為生長(zhǎng)激素可以促進(jìn)腫瘤的分裂與增值，增加術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[6]，Van等[7]認(rèn)為生長(zhǎng)激素在促生長(zhǎng)發(fā)育組織愈合及合成代謝方面可能存在選擇性，它可以支持宿主生長(zhǎng)發(fā)育，而抑制了腫瘤的分裂增殖，從而抑制復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；另一方面，生長(zhǎng)激素可能通過(guò)免疫調(diào)節(jié)功能來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用。Tacke等[3]將3種劑量的生長(zhǎng)激素應(yīng)用于術(shù)后腫瘤患者，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)激素會(huì)增加腫瘤遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)；另一項(xiàng)關(guān)于肝癌肝術(shù)后應(yīng)用生長(zhǎng)激素的研究也得到了相似的結(jié)果[8]。

綜上所述，生長(zhǎng)激素應(yīng)用與胃腸外科手術(shù)后患者可以促進(jìn)蛋白合成的代謝及氮平衡的維持，適量劑量的生長(zhǎng)激素短期應(yīng)用安全性好，且不增加腫瘤復(fù)發(fā)危險(xiǎn)。

[1]Akaza H，Matsuki K，Matsushima H，et al.Stimulatory effects of growth hormone on rat bladder carcinogenesis[J].Cancer，1991，68（11）：2418-2421.

[2]Maneatis T，Baptista J，Connelly K，et al.Growth hormone safety update from the National Cooperative Growth Study [J].J Pediatr Endocrinol Metab，2000，13（21）：1035-1044.

[3]Tacke J，Bolder U，Herrmann A，et al.Long-term risk of gastrointestinal tumor recurrence after postoperative treatment with recombinant human growth hormone[J].J Parenter Enteral Nutr，2000，24（3）：140-144.

[4]高云峰.生長(zhǎng)抑素對(duì)單純性腸梗阻的輔助治療效果觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，8（18）：182-183.

[5]胡麗燕，葉世偉.生長(zhǎng)激素加早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)重度腦損傷患者術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀況及并發(fā)癥的影響[J].武警醫(yī)學(xué)，2010，21（8）：656-658.

[6]Cassorla F，Cianfarani S，Haverkamp F，et al.Growth hormone and treatment outcomes：expert review of current clinicalpractice[J].Pediatr Endocrinol Rev，2011，9（2）：554-565.

[7]Van Buul-Offers SC，Kooijman R.The role of growth hormone and insulin-like growth factors in the immune system [J].Cell Mol Life Sci，1998，54（10）：1083-1094.

[8]Cao J，Luo SM，Liang L，et al.Effects of parenteral nutrition without and with growth hormone on growth hormone-insulin-like growth factor-1 axis after hepateetomy in hepatocellular carcinoma with liver cirrhosis[J].J Parenter Enteral Nutr，2007，31（6）：496-501.