磁性納米粒在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用

魏亞超 ，劉皈陽(yáng)，張洪峰，顏青華，王樂(lè)，陳晨，李倩

1.河北省邯鄲市中心醫(yī)院藥劑科，河北 邯鄲 056001； 2.解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科， 北京 100048

1 引言

目前，癌癥已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人們生命的主要疾病之一，其引起的死亡人數(shù)超過(guò)了艾滋病、肺結(jié)核和瘧疾的總和。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2007年全球新增癌癥病例1200多萬(wàn)，死亡760萬(wàn)，相當(dāng)于每天有20,000余人死于癌癥[1]。由于人口增長(zhǎng)和老齡化的問(wèn)題，2050年全球新增癌癥病例將超2700萬(wàn)，死亡人數(shù)也將達(dá)到1750萬(wàn)。目前，目前臨床上治療腫瘤的方法主要有外科切除、放射治療和化學(xué)藥物治療。這些方法可抑制腫瘤進(jìn)一步惡化，起到積極治療效果，但腫瘤定位、轉(zhuǎn)移和過(guò)量藥物的不良反應(yīng)極大限制了它們的應(yīng)用。隨著磁性納米粒的研究深入為抗腫瘤藥物的靶向制導(dǎo)、緩控釋釋放提供了依據(jù)，也為以上為題提供新的、可行的解決方法。本文將簡(jiǎn)要介紹磁性納米粒的性質(zhì)，然后重點(diǎn)對(duì)近年來(lái)其在藥物靶向、緩控釋領(lǐng)域中的研究做一綜述。

2 磁性納米粒的性質(zhì)

磁性納米顆粒是一種處于納米級(jí)(1～100nm)的磁性材料，目前使用以鐵及鐵系氧化物居多(γ-Fe2O3及Fe3O4)。因其是納米量級(jí)的，所以具備以下性質(zhì)：(1) 呈現(xiàn)超順磁性，產(chǎn)熱機(jī)制主要是奈爾馳豫(neel relaxation)[2]。在同樣的交變磁場(chǎng)作用下，單位質(zhì)量相同成分的納米級(jí)鐵磁粒子產(chǎn)熱效率比微米級(jí)粒子高出1000倍[3]，并且產(chǎn)熱性能穩(wěn)定，產(chǎn)熱與粒徑關(guān)系不大[4]。(2) 腫瘤細(xì)胞對(duì)磁性納米粒的親和力比較高，這樣就保證了藥物能夠進(jìn)入到腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用，同時(shí)降低正常細(xì)胞中的藥物濃度減少了毒副作用。(3) 具有良好的生物相容性和降解性，毒性較低甚至無(wú)毒?，F(xiàn)在的研究已經(jīng)證實(shí)醫(yī)用納米級(jí)Fe3O4磁性納米粒生物相容性較好，急性毒性低[5]，而表面經(jīng)過(guò)修飾的Fe3O4磁性納米粒生物相容性更好，毒性也更低[6]。(4) 磁性納米粒在腫瘤細(xì)胞分離后，在子細(xì)胞中同樣具有高保留性，可殺滅腫瘤子細(xì)胞。

3 用于腫瘤的靶向藥物治療

目前，抗腫瘤藥物均使用全身給藥的方式(靜脈給藥或口服給藥)。盡管可供選擇的化療藥物有200多種，但這些藥物無(wú)一例外都存在著嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，給腫瘤患者的生活質(zhì)量帶來(lái)了很大影響，部分患者(特別是老年患者)往往無(wú)法耐受整個(gè)療程。近年來(lái)，雖然陸續(xù)出現(xiàn)了曲妥珠單抗、利妥昔單抗、吉非替尼、埃羅替尼等毒副反應(yīng)較輕的分子靶向性腫瘤治療藥物，但這些藥物僅對(duì)特定的腫瘤，甚至是特定基因型的腫瘤有效，并且價(jià)格昂貴，難以普遍應(yīng)用[7,8]。因此在腫瘤放、化療中，國(guó)內(nèi)外都在尋找一種選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞而不損傷正常組織細(xì)胞的方法。而磁性納米粒因?yàn)榫哂休^強(qiáng)的磁響應(yīng)性，為腫瘤的靶向治療提供了新的選擇。

與傳統(tǒng)靶向制劑相比，磁靶向制劑具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)具有被動(dòng)靶向和物理靶向雙重靶向效果，能夠更好地實(shí)現(xiàn)靶向給藥的目的。(2)穿越傳統(tǒng)藥物難以通過(guò)的血腦屏障(blood - brain barrier, BBB)，提高腦內(nèi)藥物濃度，發(fā)揮腦靶向作用，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其他腦內(nèi)用藥開(kāi)辟了新的途徑[9]。(3)載藥量高，增加藥物的穩(wěn)定性和生物利用度，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，減少藥物用量。(4)可與腫瘤熱療聯(lián)合，達(dá)到聯(lián)合治療的效果。

龔連生等[10]觀察了磁性阿霉素白蛋白納米粒在移植性肝癌模型中的磁靶向性，他們的研究發(fā)現(xiàn)在磁場(chǎng)的作用下，磁性阿霉素白蛋白納米粒在大鼠移植性肝腫瘤中的聚集明顯增加(磁區(qū)腫瘤組織的發(fā)射活性為非磁區(qū)正常肝組織放射活性的8.7倍)；即使肝腫瘤區(qū)沒(méi)有外加磁場(chǎng)，由于腫瘤組織和正常肝組織血管密度的差異，磁性阿霉素白蛋白納米粒在腫瘤組織中的分布也明顯高于正常肝組織(無(wú)外加磁場(chǎng)情況下，腫瘤組織的放射活性為正常肝臟的2.8倍)。該研究很好的說(shuō)明了磁性藥物納米粒具有被動(dòng)靶向和物理靶向的雙重靶向作用。

4 用于抗腫瘤藥物的緩控釋載體

隨著醫(yī)學(xué)和智能材料發(fā)展，現(xiàn)在越來(lái)越多的將磁性納米粒和一些新的智能材料結(jié)合起來(lái)制備成新型的靶向藥物緩控釋劑型。在目前的研究中，將磁性納米粒和脂質(zhì)體、溫敏水凝膠結(jié)合起來(lái)作為抗腫瘤藥物緩控釋載體的比較多。

4.1 用于抗腫瘤藥物的緩釋載體 華中科技大學(xué)的董強(qiáng)等[11]采用逆相蒸發(fā)法研制出磁性吉西他濱隱形納米脂質(zhì)體(MGSL)，同時(shí)考察MGSL的理化性質(zhì)等各項(xiàng)因素。結(jié)果顯示：優(yōu)化制備的MGSL除了提高所攜帶的吉西他濱的穩(wěn)定性、減低其毒副反應(yīng)、延長(zhǎng)其作用時(shí)間、減少其給藥量及給藥頻率以外，還能在定向于腫瘤部位的外磁場(chǎng)作用下有效提高腫瘤組織內(nèi)化療藥物濃度，顯著抑制腫瘤組織的生長(zhǎng)，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。并且，單次給予MGSL，其體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)符合二室模型，其分布半衰期、消除半衰期、藥-時(shí)曲線下面積、表觀分布容積和消除率較單純的吉西他濱有著顯著性差異，表現(xiàn)出較好的體內(nèi)緩釋效應(yīng)。

陽(yáng)兵等[12]也制備了載有多西紫杉醇的磁性聚乳酸-羥基乙酸納米緩釋微球，高效液相分析載藥高分子緩釋微球具良好的緩釋性能，細(xì)胞熱化療實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)磁性納米粒聯(lián)合載藥緩釋微球具有良好的熱協(xié)同效應(yīng)。.

4.2 用于抗腫瘤藥物的控釋載體 Nitin S.Satarkar，J.Zach Hilt[13]將磁性納米粒和溫敏水凝膠結(jié)合，制備了載有藥物的磁性溫敏水凝膠。并通過(guò)交變磁場(chǎng)使磁性納米粒生熱進(jìn)而控制溫敏水凝膠的溫度，而隨著溫度的變化溫敏水凝膠的體積會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變化，藥物的釋放速率也會(huì)發(fā)生變化。見(jiàn)圖1。

我們的研究[14]也表明，將磁性納米粒加入到PLGA-PEG-PLGA溫敏水凝膠中，通過(guò)體外交變磁場(chǎng)可以很好的控制水凝膠的溫度，進(jìn)而通過(guò)控制水凝膠膠束的聚集于分散來(lái)控制藥物釋放速度。這樣就可以構(gòu)建一個(gè)通過(guò)交變磁場(chǎng)來(lái)遠(yuǎn)程控制藥物釋放的系統(tǒng)，使藥物按照患者的病情需要進(jìn)行脈沖式釋放，大大提高了患者的順應(yīng)性，減少了藥物的毒副作用。

中南大學(xué)譚亮等[15]制備了溫度敏感性脂質(zhì)體磁性阿霉素納米粒(Ts-LMADM)，并考察了制劑的控釋效果，研究結(jié)果表明Ts-LMADM在其相變溫度(42℃)附近41℃時(shí)，被包封的阿霉素的釋放量突然增至最大，為總包封量的(84.6士0.7)%，說(shuō)明Ts-LMADM具有敏感的溫度控釋特性。

5 結(jié)語(yǔ)

磁性納米粒是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，除了在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用外，還被廣泛應(yīng)用于各種苛刻條件的磁性流體密封、潤(rùn)滑、減震、智能開(kāi)關(guān)[16]、醫(yī)療器械、聲音調(diào)節(jié)、光顯示、發(fā)電、磁性納米粒選礦等多種領(lǐng)域。

雖然磁性納米粒因其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)使得其在很多領(lǐng)域有著良好的應(yīng)用前景，但仍然有很多問(wèn)題亟待解決。如：靶向給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律，與其結(jié)合應(yīng)用新型智能材料(脂質(zhì)體、溫敏水凝膠等)的穩(wěn)定性和完整性，不同納米粒子的靶向性以及納米藥物磁性靶向所需磁場(chǎng)強(qiáng)度等方面仍需進(jìn)一步研究。相信隨著科學(xué)的發(fā)展和醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，磁性納米粒的應(yīng)用前景會(huì)越來(lái)越廣闊，也可以更好的服務(wù)于人類。

[1]陸建邦,孫喜斌.關(guān)于我國(guó)癌癥預(yù)防控制體系建設(shè)的思考[J].中國(guó)腫瘤, 2009,18(2): 98-100.

[2]王煦漫,古宏晨,楊正強(qiáng),等.磁熱療用Fe3O4在交變磁場(chǎng)中的熱效應(yīng)[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào), 2005,39(2): 275-278.

[3]Babincova M, Leszczynska D, Sourivong P, et al.Superparamagnetic gel a novel material for electromagnetically induced hyperthermia[J].J Magn Magn Mater, 2001, 225(1-2): 109-112.

[4]Ma M, Wu Y, Zhou J, et al.Size dependence of specific power absorp tion of Fe3O4 particles in AC magnetic field[J].J Magn Magn Mater, 2004, 268(1-2): 33-39.

[5]王國(guó)斌,夏澤鋒,陶凱雄,等.醫(yī)用納米級(jí)Fe3O4磁流體的急性毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究[J].華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2004, 33(4): 452-458.

[6]鄒芬,潘一峰,張紅,等.聚乙二醇-聚乙烯亞胺/四氧化三鐵納米磁流體的毒性及其生物相容性[J].中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù),2010, 14(3): 447-451.

[7]Ono M, Kuwano M.Molecular mechanisms of epidermal growth factor receptor (EGFR) activation and response to gefitinib and other EGFR-targeting drugs[J].Clin Cancer Res, 2006;12(24):7242-7251.

[8]Zangemeister-Wittke U.Antibodies for targeted cancer therapy technical aspects and clinical perspectives[J].Pathobiology, 2005,72(6): 279-286.

[9]劉嵐,唐萌,劉璐,等.Fe2O3-Glu納米顆粒在小鼠體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)研究[J].環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué),2006,23:1.

[10]龔連生,張陽(yáng)德,劉恕.磁性阿霉素白蛋白納米粒在移植性肝癌模型中的磁靶向性.中華肝膽外科雜志[J].2003,9(9):543-546.

[11]董強(qiáng).磁性吉西他濱隱形納米脂質(zhì)體的制備及其磁控靶向抑瘤作用的實(shí)驗(yàn)研究[D].華中科技大學(xué), 2007.

[12]陽(yáng)兵, 趙凌云, 徐小雨, 等.磁流體聯(lián)合藥物緩釋載體介導(dǎo)的腫瘤磁感應(yīng)熱化療[J].科技導(dǎo)報(bào), 2010, 28(14):26-32.

[13]Nitin S.Satarkar,J.Zach Hilt.Magnetic hydrogel nanocomposites for remote controlled pulsatile drug release[J].Journal of Controlled Release.2008,130(3) : 246-251.

[14]魏亞超,劉皈陽(yáng),陳召紅.磁性溫敏水凝膠的制備及其在交變磁場(chǎng)中的熱效應(yīng)研究[J].中國(guó)藥學(xué)雜志, 2012,47(9):57-59.

[15]譚亮.溫度敏感性脂質(zhì)體包裹磁性阿霉素納米粒的制備及其物理性質(zhì)的研究[D].中南大學(xué),2009.

[16]Satarkar NS, Zhang W, Eitel RE, et al.Magnetic hydrogel nanocomposites as remote controlled microfluidic valves[J].Lab Chip.2009, 9(12):1773-1779.