臨床病例討論(step by step)——自體干細胞移植后發(fā)熱、呼吸困難

康 穎，段明輝，周道斌

(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院血液科，北京 100730)

患者女性，28歲，確診非霍奇金淋巴瘤(彌漫大B細胞型Ⅳ期A IPI 2分)18月。已行10程化療(R-CHOP×6次，R-CHO×1次，R-DICE×1次，R-MINE×2次)，1程外周血造血干細胞動員，復查PET/CT提示病情復發(fā)，又予3程鞏固化療(R-ESHAP×2次，DICE×1次)后，擬行自體外周血造血干細胞移植(autologous peripheral blood stem cell transplantation，APBSCT)于2010-03-24 入院。

入院查體:T:36.7℃，P:80次/分，R:19次/分，BP:13.3/9.31 kPa，左側腹股溝可觸及一腫大淋巴結，直徑約1 cm，質(zhì)韌，無壓痛，活動可。余淺表淋巴結未觸及。雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。心律齊，未聞及雜音。腹軟，肝脾肋下未觸及，移動性濁音(－)，雙下肢不腫。

2010-03-31開始BEAM(卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、馬法蘭)+美羅華方案預處理，常規(guī)預防感染。2010-04-06回輸自體外周血干細胞，單個核細胞數(shù) (mononuclear cells，MNC)2.31×108/kg，CD34+細胞2.89×106/kg。+3 d起中性粒細胞絕對 計 數(shù) (absolute neutrophilcount，ANC) ＜0.5×109/L，開始給予頭孢他啶2 g q12h靜脈輸注預防感染，同時給予粒細胞集落刺激因子(G-CSF)治療。

+9 d時血 WBC 上升至0.25×109/L，ANC 0.15×109/L。+10 d時出現(xiàn)高熱，Tmax 39.7℃，伴畏寒，無寒戰(zhàn)，無咳嗽、咳痰。當天血 WBC 1.96 ×109/L，ANC 1.59 ×109/L。

+11 d時(2010-04-17)患者再次出現(xiàn)高熱，Tmax 39.5℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)，輕微咳嗽，無痰，無呼吸困難。此時血WBC升至3.63×109/L。血氣提示PO299 mmHg。床旁胸片:雙肺紋理略厚，未見其他病變。

APBSCT后骨髓抑制期，感染是主要并發(fā)癥，其主要原因是大劑量化、放療所致的中性粒細胞嚴重缺乏。此外，預處理期間易并發(fā)的口腔黏膜破潰，以及深靜脈插管等因素也是出現(xiàn)感染的常見原因。移植患者在骨髓抑制期出現(xiàn)發(fā)熱，首先應考慮細菌感染，需要盡早使用廣譜抗生素治療，否則可引起嚴重敗血癥而危及生命。

患者雖然已過嚴重骨髓抑制期，粒細胞開始恢復，但仍處于粒細胞缺乏的易感階段，此時出現(xiàn)高熱，首先應考慮感染。美國感染性疾病學會(IDSA)2002的用藥指南推薦，對于重癥感染和高危患者，應首選高效的廣譜抗菌藥物，此患者應用頭孢他啶預防已1周時間，突然出現(xiàn)高熱，應考慮耐藥細菌感染可能，例如超廣譜β內(nèi)酰胺酶陽性的革蘭氏陰性菌，碳青霉烯類是此類細菌感染的首選經(jīng)驗性治療藥物，因此在抽血進行血培養(yǎng)后，更換抗生素為美羅培南1 g q8h，同時加用對癥退熱治療。

應用美羅培南1 d后仍有高熱，但抗生素療效判斷需要48～72 h，因此暫不更改?；颊叱霈F(xiàn)咳嗽，首先考慮肺部感染可能，但胸部X線檢查未見明顯異常。因不能排除深靜脈導管感染，予拔除深靜脈置管，導管尖端送病原學檢查，因?qū)Ч芟嚓P感染的病原通常為革蘭陽性細菌，因此加用替考拉寧0.4 g q12h。由于患者堅持氟康唑預防，因此暫時不考慮真菌感染。另外患者造血功能已經(jīng)重建，粒細胞缺乏期已過，仍出現(xiàn)高熱，需警惕植入綜合征(engraftment syndrome，ES)可能，因此在充分抗感染的前提下，予加用地塞米松5 mg bid。

此后每日仍然發(fā)熱，之前伴有畏寒，體溫均在上午迅速升高，需要給予解熱鎮(zhèn)痛藥，至凌晨體溫才能逐步降至正常。+13 d時體溫高峰達40.3℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)及干咳。血常規(guī):WBC 11.59×109/L;(圖1)血 ALT 282 U/L，Alb 35 g/L，GGT 325 U/L，ALP 152 U/L， AST 182 U/L， LDH 315 U/L， Cr 49 μmol/L。

因為替考拉寧和美羅培南應用時間已經(jīng)超過48h，故改用哌拉西林/他唑巴坦治療。之前所用廣譜抗生素已覆蓋革蘭氏陽、陰性菌，且粒細胞計數(shù)完全恢復正常，體溫不降反升，不能排除真菌感染，加用兩性霉素B治療，并完善相關檢查。因一直堅持阿昔洛韋抗病毒預防，故暫不考慮病毒感染，先查巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)指標。雖系淋巴瘤復發(fā)患者，但因為剛剛進行過強化療，故原發(fā)病進展可能性不大。干細胞植入的早期階段(圖1)，出現(xiàn)高熱且常規(guī)抗生素治療無效，肝酶指標異常，需要考慮ES可能，但按照標準尚不足以診斷，同時擔心對抗感染不利，因此停用地塞米松。粒細胞已恢復正常，故停用G-CSF。

圖1 移植后WBC變化趨勢與體溫之間的相關關系

+14 d(2010-04-20)上午體溫正常。前期4次血培養(yǎng)結果回報均為陰性。深靜脈導管尖培養(yǎng)陰性。前降鈣素原(PCT):4.14 μg/L。G 試驗:40.93 pg/mL。CMV-PP65陰性。血涂片見到異型淋巴細胞1%，未見腫瘤細胞。同日中午體溫升至39.4℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)、劇烈干咳。予對癥退熱后大量出汗，體溫降至37.5℃。04∶30PM外出檢查后訴呼吸困難，脈搏增快達150次/分，血壓降至68/39 mmHg，鼻導管吸氧8 L/min時指測氧飽和度86%。更換儲氧面罩吸氧，并快速補液及應用血管活性藥物。

07:00PM復測體溫36.3℃，心率160次/分，血壓97/48 mmHg，氧飽和度80%，患者譫妄、煩躁不安，立即予氣管插管、呼吸機輔助呼吸，其間發(fā)現(xiàn)氣管內(nèi)分泌物較少，未吸出血性分泌物。呼吸機采用容量控制模式，PEEP為10 cm H2O，供氧濃度100%，血氣提示PO270 mmHg。床旁X線和胸部高分辨CT(High Resolution CT，HRCT)結果顯示病變明顯(圖 2，3)。

09∶30PM復查心率 170 次/分，血壓 106/65 mmHg，PEEP 12 cm H2O，氧濃度 95%，PaO278 mmHg，血清Alb 13 g/L。經(jīng)過快速輸注血漿、白蛋白及紅細胞，心率漸降至120次/分，血壓維持在120/80 mmHg左右，每小時尿量約100～150 mL，血壓＞90/70 mmHg，指氧＞97%(呼吸機條件逐漸下降，PEEP 10 cm H2O，吸氧濃度50%)。此時查體雙肺未聞及明顯干濕啰音，腹軟，移動性濁音(+)，全身顯著水腫。最終統(tǒng)計24 h入量10 369 mL，出量2 320 mL。

突然發(fā)生呼吸困難，血氣及胸片提示符合急性呼吸窘迫綜合征 (acute respiratory distress syndrome，ARDS)，同時血流動力學不穩(wěn)定，出現(xiàn)休克跡象，這些表現(xiàn)真的是感染性休克合并ARDS嗎?雖然PCT結果升高，但多次血培養(yǎng)及深靜脈導管尖培養(yǎng)陰性，在粒細胞水平恢復正常的前提下，廣譜抗生素治療效果不佳，反而出現(xiàn)嚴重的肺部病變伴休克表現(xiàn)，這些現(xiàn)象無法單純用細菌感染解釋。G試驗雖有輕度升高，但在堅持應用抗真菌預防，且更換兩性霉素B以后，病情迅猛進展，也無法用真菌感染解釋。

HRCT結果進一步證實，肺部出現(xiàn)迅速變化，嚴重的小葉間隔水腫可以解釋臨床上ARDS的表現(xiàn)，雖然這種病變本身不具有特異性，但是對ARDS的病因判斷具有重要價值。首先，肺部變化過于迅速，小葉間隔增厚，這些均非肺部感染常見表現(xiàn)，結合患者粒細胞恢復，多次血和導管尖端培養(yǎng)陰性，廣譜抗生素和抗真菌治療無效，因此考慮常見細菌、真菌感染可能性不大?；颊邽閻盒粤馨土?，曾經(jīng)采用多程化療和抗CD20單克隆抗體靶向治療，可能存在免疫功能抑制，需要考慮卡氏肺孢子菌感染(PCP肺炎)可能，但因為堅持復方磺胺甲口惡唑預防，且HRCT顯示與PCP肺炎不符，因此可能性也不大。CMV病毒感染在自體移植患者中少見，肺部改變不支持，CMV-PP65陰性，故也可排除。因此，非感染因素可能是引起肺部改變的原因。

在非感染性肺部病變中，首先需要考慮NHL累及肺，但患者剛剛經(jīng)歷一次高劑量化療，且肺部病變彌散而非腫塊表現(xiàn)，故此可能性不大。其次需要考慮藥物性肺炎，臨床上表現(xiàn)為使用某藥治療過程中出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀，X線胸片示彌漫性的顆粒狀、斑片狀、網(wǎng)狀陰影。本病的CT表現(xiàn)順序為:1)最早為磨玻璃樣改變。2)分布于肺葉中央的粗糙不均勻的線樣陰影。3)隨后則為胸膜下較大的融合趨勢的陰影，并可觀察到肺泡和間質(zhì)性浸潤。4)藥物用量少的輕癥病變范圍小，病灶完全可吸收，嚴重者表現(xiàn)為局限性磨玻璃樣和線樣陰影，沿支氣管和中心支氣管血管束(肺紋理)分布［1］。本例近期未新加用藥物，且CT表現(xiàn)不符合，考慮可能性不大。第三，醫(yī)源性心源性水腫也需要排除，本例癥狀加重前沒有大量輸液，反而有大量出汗史，而且肺HRCT表現(xiàn)不符合心源性肺水腫。第四，彌漫性肺泡出血(diffuse alveolar hemorrhage，DAH)也是HSCT后常見的肺部并發(fā)癥，一般發(fā)生于HSCT后的30天內(nèi)。臨床主要表現(xiàn)為呼吸困難(92%)、發(fā)熱(67%)、干咳(56%)及咯血(15%)等非特異性癥狀［2］。DAH的重要特征是血性支氣管肺泡灌洗液，其病因及病理生理機制不清，但因為常見于異基因移植后，估計與移植物抗宿主病(graft vesus host disease，GVHD有一定關系，自體移植者發(fā)生者較少，本例患者的臨床表現(xiàn)和肺HRCT均不支持DAH。最后，在自體移植造血恢復期出現(xiàn)發(fā)熱、一過性腦病和肺部浸潤，ES應該首先考慮，HRCT結果提示肺部小葉間隔明顯增厚水腫，符合ES的肺部表現(xiàn)。血清白蛋白在1 d之內(nèi)由35 g/L迅速降至13 g/L，合并嚴重的低鈉血癥，結合其肺部浸潤、多漿膜腔積液表現(xiàn)，考慮毛細血管滲漏綜合征(capillary leak syndrome，CLS)診斷成立，而CLS出現(xiàn)在自體HSCT后造血恢復階段，且之前伴有嚴重高熱，這些表現(xiàn)均支持ES的診斷。大量補液后心率反而下降，插管后氣道分泌物少，進一步證實心源性肺水腫可能性不大。大量的液體潴留也是ES的重要表現(xiàn)，由于毛細血管滲透性增加，體內(nèi)的水分主要潴留在組織間隙和體腔，血管內(nèi)容量明顯不足，這可能是患者低血壓的主要原因。

結合上述考慮，在保持哌拉西林/他唑巴坦、阿昔洛韋、復方磺胺甲口惡唑聯(lián)合抗感染治療的同時，予甲強龍80 mg qd靜點。

+15 d時(2010-04-21)患者轉入ICU，當日最高體溫37.7℃，監(jiān)測中心靜脈壓波動在12～16 cm H2O。繼續(xù)應用皮質(zhì)激素、抗感染，并補充膠體液和利尿治療。

+16 d時(2010-04-22)行右側胸腔穿刺引流900 mL，胸水為黃色微混，細胞總數(shù)390×106/L，白細胞總數(shù)100×106/L，單核細胞 90%，多核細胞10%，黎氏試驗(+)，比重 1.024;胸水總蛋白36 g/L，胸腔引流液培養(yǎng)陰性。氣管鏡灌洗液涂片陰性，培養(yǎng)陰性，多次血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)陰性，痰六胺銀染色陰性。當天患者呼吸狀況好轉，順利脫離呼吸機并拔除氣管插管。此后癥狀迅速緩解，胸部X線病變迅速好轉(圖3)，患者順利痊愈出院。

在呼吸機支持下，經(jīng)激素及抗生素等治療后患者體溫正常，呼吸狀況迅速好轉，氣管插管時間小于36 h，肺部病變在1周之內(nèi)戲劇性好轉，體液潴留迅速消失，治療效果進一步印證植入綜合征的診斷。在大量輸液后，中心靜脈壓基本在正常值上限，也進一步排除了心源性肺水腫的可能。血、痰、胸腔積液、氣管灌洗液等多方尋找病原學均回報陰性，基本可以排除感染可能，因此，回顧該患者移植后發(fā)生的一系列癥狀，包括發(fā)熱、血容量下降、體液潴留、肺部病變，均可以用ES圓滿解釋，針對性治療后病情的迅速好轉進一步印證了該診斷。

造血干細胞移植過程中，30% ～60%的患者會出現(xiàn)肺部并發(fā)癥，其中61%因此死亡［3］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，非感染性肺部并發(fā)癥的發(fā)生率比感染性更多見［3］，ES即為常見類型之一。該綜合征為 CLS的一種，病死率14% ～60%［4］。1994年由 Radford等首先提出，主要發(fā)生HSCT后粒細胞恢復早期，表現(xiàn)為非感染性發(fā)熱、皮膚紅斑、皮疹、非心源性肺水腫、多器官功能衰竭，自體移植后發(fā)生率7% ～55%［5］。ES的肺部表現(xiàn)又被稱為植入呼吸窘迫綜合征(peri-engraftment respiratory distress syndrome，PERDS)，發(fā)病中位時間為+11 d。ES發(fā)病機制復雜且不完全清楚，推測其主要病理生理過程如下:移植后高細胞因子血癥及預處理造成血管內(nèi)皮細胞損傷，最終導致毛細血管滲漏現(xiàn)象。ES診斷的主要標準為:1)體溫≥38.3℃，無明確感染;2)非藥物性皮膚紅斑性皮疹，皮疹超過25%體表面積;3)非心源性肺水腫，彌漫性肺部浸潤及低氧血癥。次要標準:1)肝功能異常(總膽紅素≥20 mg/L或天冬氨酸轉移酶≥2倍正常值);2)腎功能不全(血肌酐≥2倍基礎水平);3)體重增加≥2.5%基礎體重;4)不能用其他原因解釋的一過性腦?。?］。前提是發(fā)生在ANC植入后96 h以內(nèi)，符合3項主要標準或2項主要加1項次要標準即可確診。實際工作中，由于ES臨床特征復雜多變，上述診斷標準并未獲得公認。一般根據(jù)出現(xiàn)癥狀的時間，結合非心源性血壓下降、全身水腫、體腔積液、低氧血癥、影像學肺間質(zhì)滲出性改變等可以作出診斷。但在ES出現(xiàn)的早期往往不能確診，只能兼顧多方面進行治療，多數(shù)患者需要根據(jù)治療效果和疾病的戲劇性變化回顧性獲得確診。

一些研究提出ES的危險因素，PBSCT多于骨髓移植［5］，女性實體瘤如乳腺癌移植者多見［6］，移植后使用大劑量G-CSF也是危險因素之一［7］，使用兩性霉素B可增加ES發(fā)生率［8］，POEMS綜合征患者移植期間ES發(fā)生率也明顯增高［9］。ES根據(jù)病情輕重進行治療，輕者(一過性低熱及局部皮疹)無需治療，密切觀察、去除誘因、對癥處理即可;若病情嚴重，尤其累及肺部，發(fā)生PERDS時，腎上腺皮質(zhì)激素療效確鑿［5，10］，且應用越早療效越好。除藥物治療外，支持治療同樣重要，包括預防各種感染、注意血容量、慎用袢利尿劑，必要時需機械通氣。小結:

ES系造血干細胞移植過程中嚴重并發(fā)癥，早期因為對此認識不足，死亡率一度高達60%，多數(shù)患者死于ARDS和多器官功能不全綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，機械通氣和轉入ICU的比例也顯著增高。隨著對本病認識的深入，早期合理應用皮質(zhì)激素可明顯改善患者預后。因此，提高在移植過程中對ES的警惕以便做出早期診斷，能夠及早給予有效治療，顯著降低機械通氣的要求和MODS進展，從而降低移植相關死亡率。

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