如何正確看待專家共識(shí)

施特納 等

2006年8月，ADA/EASD兩大權(quán)威組織聯(lián)合發(fā)表了2型糖尿病患者高血糖管理共識(shí)。2009年1月，兩大組織又對(duì)該共識(shí)進(jìn)行了更新(以下簡(jiǎn)稱《共識(shí)》)，其中高血糖治療路徑的一大特色就是給出了具有充分證據(jù)的核心治療方案和未充分驗(yàn)證的備選治療方案。

一級(jí)方案是充分驗(yàn)證的核心治療，特指“已得到充分證實(shí)的、最有效的、成本效益最佳的降糖達(dá)標(biāo)策略”。主張起始治療時(shí)，對(duì)初診患者使用生活方式干預(yù)和二甲雙胍治療。若患者未能實(shí)現(xiàn)血糖控制達(dá)標(biāo)，再加用其他藥物進(jìn)行第二步治療，首推加用一種磺脲類藥物或基礎(chǔ)胰島素。Nathan等人認(rèn)為二甲雙胍和胰島素合用可以更好地降低血糖，不過(guò)，這項(xiàng)方案并沒(méi)有得到大多數(shù)醫(yī)生和患者的認(rèn)可，他們更傾向?qū)⒍纂p胍和磺脲類藥物聯(lián)合作為二線治療。備選方案是未充分驗(yàn)證的治療，通常是指二甲雙胍聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物（吡格列酮）或胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑。

眾所周知，循證醫(yī)學(xué)是從二十世紀(jì)九十年開始在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)迅速發(fā)展起來(lái)的一門新興學(xué)科，其核心思想是在醫(yī)療決策中將臨床證據(jù)、個(gè)人經(jīng)驗(yàn)與患者的實(shí)際狀況和意愿三者相結(jié)合。最有力的臨床證據(jù)來(lái)自高質(zhì)量的大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)、系統(tǒng)性評(píng)價(jià)或薈萃分析。這些證據(jù)是評(píng)價(jià)臨床治療效果的金標(biāo)準(zhǔn)，也是確立臨床決策的可靠依據(jù)。當(dāng)缺乏這類臨床證據(jù)的時(shí)候，也可將專家的意見或共識(shí)作為依據(jù)，不過(guò)作用稍弱。在這項(xiàng)ADA/EASD共識(shí)中，Nathan等人大多采用了臨床判斷和臨床經(jīng)驗(yàn)作為證據(jù)，并未涉及太多循證依據(jù)，內(nèi)容中存在很多缺陷；其次，這個(gè)小組只納入了Nathan等七名醫(yī)生（其中五個(gè)來(lái)自北美，兩個(gè)來(lái)自歐洲），該共識(shí)也聲明了僅代表個(gè)人觀點(diǎn)。因此，我們有理由懷疑其中的一些建議是否能夠真實(shí)的反映現(xiàn)有的證據(jù)，下面就該共識(shí)中降糖治療的關(guān)鍵問(wèn)題進(jìn)行分析。

不同降糖藥物的降糖作用

眾所周知，由于糖尿病患者在病因、病程、并發(fā)癥、年齡及體重上存在差異，臨床醫(yī)生需為患者制定個(gè)體化的治療方案。

《共識(shí)》主張按功能對(duì)降糖藥進(jìn)行分類，并制定了各種降糖藥單一治療時(shí)糖化血紅蛋白（A1C）下降的幅度。二甲雙胍和磺脲類藥物可使A1C下降1%～2%，噻唑烷二酮類藥物可使A1C下降0.5%～1.4%，且二甲雙胍和磺脲類藥物降低A1C能力高于噻唑烷二酮類藥物。但是，來(lái)自大型隨機(jī)頭對(duì)頭研究和系統(tǒng)回顧研究的結(jié)果卻并不支持上述說(shuō)法，這些研究發(fā)現(xiàn)，三類藥物降低A1C的能力相似，而在長(zhǎng)期療效上噻唑烷二酮類藥物更具優(yōu)勢(shì)。ADOPT試驗(yàn)顯示，在維持4年以上的血糖達(dá)標(biāo)上，羅格列酮能力強(qiáng)于格列本脲和二甲雙胍。該共識(shí)“貶低”噻唑烷二酮類藥物的降糖能力有些令人費(fèi)解。（這里僅討論降糖能力，不涉及藥物在其他方面的安全性問(wèn)題。——編者注）

對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑（艾塞那肽和利拉魯肽）可使A1C下降1%，作用不遜于其他降糖藥物。頭對(duì)頭試驗(yàn)顯示，利拉魯肽由于其體內(nèi)的半衰期相對(duì)較長(zhǎng)，降糖作用優(yōu)于艾塞那肽。另一薈萃分析顯示，DPP-4抑制劑（西格列汀、維格列?。┑慕堤亲饔寐赃d于其他口服降糖藥，但與二甲雙胍聯(lián)用52周后，降糖作用與磺脲類藥物類似。

當(dāng)口服降糖藥物不能有效地控制血糖時(shí)需加用胰島素治療，最常用的做法是用長(zhǎng)效胰島素類似物（甘精胰島素或地特胰島素）補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素或是餐前給予預(yù)混胰島素。至于長(zhǎng)效、中效（NPH）、速效和預(yù)混胰島素哪種才是最理想的選擇，哪種的療效最好目前仍存在爭(zhēng)議?！豆沧R(shí)》主張將基礎(chǔ)胰島素作為起始治療，如果不能實(shí)現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)，再選擇強(qiáng)化治療。不過(guò)，最近的一項(xiàng)薈萃分析顯示，餐前給予速效或預(yù)混胰島素方案能夠比基礎(chǔ)胰島素方案獲得更大的A1C降幅。4-T研究3年結(jié)果顯示，在口服藥基礎(chǔ)上加用基礎(chǔ)胰島素（地特胰島素一天一次）或餐時(shí)胰島素（門冬胰島素一天三次）比加用預(yù)混胰島素（門冬胰島素30一天兩次）的血糖控制情況更好，但大多數(shù)患者最終都需要接受更復(fù)雜的胰島素治療方案。

基礎(chǔ)胰島素的優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單易行，患者依從性好，對(duì)空腹血糖控制較好。臨床試驗(yàn)顯示，同每日多次注射的速效、預(yù)混和中性精蛋白胰島素相比，地特和甘精胰島素發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較小。而系統(tǒng)性評(píng)價(jià)顯示，同基礎(chǔ)胰島素類似物相比，預(yù)混胰島素類似物并不會(huì)帶來(lái)更多的夜間低血糖和嚴(yán)重低血糖。最近的頭對(duì)頭試驗(yàn)顯示，甘精胰島素的降糖效果及低血糖風(fēng)險(xiǎn)與地特胰島素相似。

就減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)和體重而言，基礎(chǔ)胰島素優(yōu)于預(yù)混和餐時(shí)胰島素。然而，越來(lái)越多的證據(jù)顯示，控制好餐后血糖對(duì)血糖達(dá)標(biāo)同樣重要。因此我們建議，對(duì)某些患者而言，餐時(shí)和預(yù)混胰島素的降糖益處要大于潛在的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，它們可以被作為起始胰島素治療的備選方案，不過(guò)，要因人而宜。

小結(jié)：降糖效果和ADA/EASD方案的重新評(píng)估

● 在短期內(nèi)（<1年），二甲雙胍、磺脲類或噻唑烷二酮類（可能也包括基于格列奈類、腸促胰島素的治療）單藥治療時(shí)降糖作用類似，因此降糖效力并不作為藥物選擇時(shí)的考慮因素。這些藥物所存在著其他優(yōu)缺點(diǎn)（如低血糖風(fēng)險(xiǎn)、體重增加）才是更加需要重視的問(wèn)題，醫(yī)生應(yīng)謹(jǐn)慎考慮其適應(yīng)癥范圍（見表1）

● 醫(yī)生應(yīng)更多地考慮血糖長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)的問(wèn)題，包括給予個(gè)體化治療和聯(lián)用降糖作用更持久的藥物。

● 作為《共識(shí)》推薦的一線藥物，二甲雙胍和磺脲類藥物物美價(jià)廉且能夠改善短期的血糖控制，但磺脲類藥物容易出現(xiàn)繼發(fā)性失效，不宜作為長(zhǎng)期用藥。

● 目前，尚無(wú)證據(jù)顯示哪種方案為胰島素起始治療的最佳方案，但不應(yīng)僅限于選擇基礎(chǔ)胰島素治療。

心血管益處與風(fēng)險(xiǎn)

糖尿病是心血管疾病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，而心血管病變是糖尿病患者致殘、致死的主要原因。積極

控制糖尿病患者的血糖并使之接近或到達(dá)正常水平，可以有效降低患者心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生?！豆沧R(shí)》指出，還沒(méi)有支持某一種降糖藥（或多藥聯(lián)用）的并發(fā)癥益處優(yōu)于其他藥物的充足證據(jù)。目前，僅有少數(shù)前瞻性研究評(píng)估了部分降糖藥長(zhǎng)期使用對(duì)心血管終點(diǎn)事件的影響，而某些降糖藥或多藥聯(lián)用的心血管益處問(wèn)題仍存在爭(zhēng)議。

表1 目前2型糖尿病降糖藥物的主要優(yōu)缺點(diǎn)

二甲雙胍

英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）顯示，接受二甲雙胍強(qiáng)化治療的肥胖患者微血管、大血管病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著低于單純接受飲食干預(yù)、磺脲類藥物及胰島素治療的患者；同常規(guī)治療相比，二甲雙胍可以降低糖尿病相關(guān)死亡、全因死亡、心肌梗死和大血管事件。與磺脲類藥物和胰島素相比，二甲雙胍可以明顯降低全因死亡。十年后續(xù)隨訪顯示，二甲雙胍可以明顯減少心肌梗死、死亡和與糖尿病相關(guān)終點(diǎn)事件。觀察性研究顯示，二甲雙胍比磺脲類藥物更能降低全因死亡率和心血管死亡率。

有證據(jù)顯示早期給予二甲雙胍單藥治療具有顯著的心血管益處。UKPDS顯示，任何一種降糖藥物都具有大血管益處，但其樣本量按當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)來(lái)說(shuō)相對(duì)較小。正如《共識(shí)》所說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)都有待進(jìn)一步確定。

磺脲類藥物

目前，尚無(wú)證據(jù)顯示磺脲類藥物可以改善大血管終點(diǎn)事件。1970年，大學(xué)組糖尿病計(jì)劃（UGDP）研究顯示，甲苯磺丁脲可以增加患者心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 。UKPDS試驗(yàn)顯示，同單純的飲食干預(yù)相比，接受磺脲類藥物或者胰島素強(qiáng)化治療超過(guò)11年的患者微血管病變（主要是視網(wǎng)膜病變）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，但是，死亡率和大血管病變沒(méi)有顯著差異。十年后續(xù)隨訪結(jié)果顯示，接受磺脲類藥物或者胰島素強(qiáng)化治療的患者心肌梗死和死亡發(fā)生率明顯低于接受常規(guī)治療的患者，不過(guò)，并沒(méi)有證據(jù)顯示磺脲類藥物和胰島素哪個(gè)更具優(yōu)勢(shì)。

近來(lái)，ADVANCE試驗(yàn)顯示，用格列齊特緩釋片嚴(yán)格控制2型糖尿病患者的血糖可降低微血管/大血管復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)（主要是腎病），但不能單獨(dú)顯著減少大血管事件的發(fā)生。

臨床試驗(yàn)顯示，服用磺脲類藥物的患者全因死亡率和心血管死亡率明顯高于口服二甲雙胍的患者?；请孱愃幬镞€導(dǎo)致接受冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)患者的住院死亡率增加。

二甲雙胍+磺脲類

磺脲類藥物是《共識(shí)》推薦的用于二甲雙胍單藥控制不佳后應(yīng)常規(guī)加用的唯一口服降糖藥。目前，二甲雙胍與磺脲類藥物仍是臨床最常用的聯(lián)合治療方案，但是，這種聯(lián)合是否可以減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尤其是對(duì)心血管的安全性尚無(wú)證據(jù)。而UKPDS顯示，二甲雙胍聯(lián)用磺脲類藥物可以顯著增加糖尿病相關(guān)性死亡和全因死亡率，不過(guò)，這一結(jié)論缺乏流行病學(xué)的支持。

目前，二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物對(duì)心血管病變的影響并不一致。一些研究顯示二者聯(lián)合會(huì)增加患者的心血管死亡率和全因死亡率；而另一些研究結(jié)果卻截然相反。當(dāng)然，我們不可否認(rèn)觀察性研究結(jié)果中可能存在偏倚。然而一項(xiàng)薈萃分析顯示，同單用二甲雙胍或磺脲類藥物以及單純飲食治療相比，二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物導(dǎo)致患者心血管病變的住院率和死亡率增加。

胰島素

臨床試驗(yàn)顯示，胰島素強(qiáng)化治療不僅可以減少1型和2型糖尿病患者微血管病變的發(fā)生，還可以減少1型糖尿病大血管病變的發(fā)生。目前尚無(wú)證據(jù)顯示可以減少2型糖尿病患者大血管病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

UKPDS研究顯示，胰島素不能改善患者大血管病變的終點(diǎn)事件。觀察性研究顯示，胰島素強(qiáng)化治療可以增加或減少心血管病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

急性心肌梗死時(shí)對(duì)2型糖尿病胰島素－葡萄糖輸注（DIGAMI）研究顯示，與常規(guī)的治療相比，胰島素輸注可以使患者死亡率降低28%。不過(guò)，DIGAMI-2結(jié)果卻顯示接受胰島素輸注的患者與常規(guī)治療患者的死亡率沒(méi)有顯著差異，且非致死性心肌梗死的復(fù)發(fā)率或卒中的發(fā)病率有所增加。DIGAMI-2研究的后續(xù)分析顯示，出院時(shí)，接受胰島素治療的患者非致死性心肌梗死和卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（相比于未用胰島素患者），而磺脲類組該風(fēng)險(xiǎn)無(wú)變化，二甲雙胍組該風(fēng)險(xiǎn)降低。2型糖尿病患者急性心肌梗死后高血糖及其對(duì)心血管預(yù)后的作用研究(HEART2D) 顯示，糖尿病患者發(fā)生急性心肌梗死后，餐時(shí)和基礎(chǔ)胰島素治療的心血管益處無(wú)顯著差異。

噻唑烷二酮類

臨床試驗(yàn)顯示，噻唑烷二酮類藥物可以改善心血管疾病的終點(diǎn)事件。眾所周知，吡格列酮可以降低患者心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。吡格列酮在大血管事件中作用的前瞻性臨床試驗(yàn)（PROACTIVE）結(jié)果顯示，吡格列酮除了可以減少全因死亡、非致命性心肌梗死及卒中等主要終點(diǎn)事件，還可以減少死亡、心肌梗死等二級(jí)終點(diǎn)事件。亞組分析顯示，吡格列酮可以顯著降低心肌梗死的復(fù)發(fā)率和卒中的患病率。薈萃分析顯示，吡格列酮可以降低全因死亡率以及死亡、心肌梗死或卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。英國(guó)的回顧性隊(duì)列研究顯示，與二甲雙胍相比，吡格列酮更能降低全因死亡率；與羅格列酮相比，吡格列酮更能預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。

《共識(shí)》指出，已發(fā)表的薈萃分析數(shù)據(jù)提示，羅格列酮可以增加患者心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，建議避免使用。不過(guò)，這一結(jié)論并沒(méi)有得到其他薈萃分析的支持。近來(lái)，糖尿病患者使用羅格列酮的心臟預(yù)后和血糖調(diào)節(jié)評(píng)估研究（RECORD）研究顯示，不能確定羅格列酮對(duì)心梗有不利影響，但不會(huì)增加患者心血管發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)。不過(guò)，一項(xiàng)大型觀測(cè)性研究卻得出了相反的結(jié)果。因此，羅格列酮在心血管方面的影響還有待進(jìn)一步證實(shí)。

腸促胰島素療法

臨床試驗(yàn)顯示，糖尿病或非糖尿病患者接受GLP-1輸注可以改善其心血管終點(diǎn)事件。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑可以減少心肌梗死后的梗死面積，延長(zhǎng)動(dòng)物生存時(shí)間。

小結(jié)：心血管的利弊關(guān)系和ADA/EASD方案的重新評(píng)估

● 2型糖尿病是大血管病變的危險(xiǎn)因素，目前尚無(wú)證據(jù)顯示降低血糖可以改善大血管終點(diǎn)事件，為此，我們更多考慮個(gè)體化降糖治療帶給大血管事件的利與弊。目前，有較好的證據(jù)支持二甲雙胍（作為起始治療）的一級(jí)預(yù)防益處和吡格列酮的二級(jí)預(yù)防益處。

● 目前缺乏二甲雙胍和磺脲類聯(lián)用的相關(guān)終點(diǎn)數(shù)據(jù)，還有待進(jìn)一步證實(shí)

其他重要的病理生理和臨床效果

《共識(shí)》認(rèn)為藥物對(duì)血糖以外的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的影響也很重要。不過(guò)，目前上述降糖藥相關(guān)的明確證據(jù)均很有限。我們今后應(yīng)密切關(guān)注這些降糖藥對(duì)2型糖尿病病理生理異常及對(duì)心血管疾病的影響。

保護(hù)β細(xì)胞功能

隨著2型糖尿病病程進(jìn)展，胰島β細(xì)胞功能逐漸衰竭。臨床試驗(yàn)顯示，磺脲類藥物和二甲雙胍治療均伴隨胰島β細(xì)胞功能下降，尤其是磺脲類藥物與β細(xì)胞功能迅速下降和繼發(fā)性失效相關(guān)。

越來(lái)越多的證據(jù)顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑和噻唑烷二酮類藥物可能有助于維持胰島β細(xì)胞的數(shù)量和功能。除此之外，噻唑烷二酮類藥物還可持久有效地控制血糖，逆轉(zhuǎn)糖尿病前期；而且，同二甲雙胍和格列本脲相比，羅格列酮組5年累計(jì)單藥治療失敗率最低。

格列齊特緩釋片和胰島素作為新發(fā)2型糖尿病起始治療的比較研究顯示，短期胰島素強(qiáng)化治療比口服降糖藥(二甲雙胍、格列齊特)更能恢復(fù)和維持胰島β細(xì)胞的功能。

艾塞那肽臨床試驗(yàn)的開放標(biāo)簽延伸期研究顯示，患者接受艾塞那肽治療超過(guò)3年，短期內(nèi)A1C水平顯著下降；與甘精胰島素治療組相比，艾塞那肽治療組患者的胰島β細(xì)胞功能得到了部分恢復(fù)。短期的臨床試驗(yàn)研究顯示，利拉魯肽和DPP-4抑制劑同樣可以改善胰島β細(xì)胞功能。

糖尿病大血管合并癥主要是動(dòng)脈粥樣硬化，它也是一種炎癥性疾病。血脂異常、亞臨床炎癥、高血壓和肥胖均能促進(jìn)2型糖尿病患者的動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。這些降糖藥可以通過(guò)不同的形式改善這些風(fēng)險(xiǎn)因素，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用（見表1）。臨床試驗(yàn)顯示，二甲雙胍可以改善血脂、降低甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇水平及增加高密度脂蛋白膽固醇水平；噻唑烷二酮類可以改善血脂異常，吡格列酮改善血脂的作用優(yōu)于二甲雙胍、羅格列酮和磺脲類藥物。系統(tǒng)性回顧顯示，二甲雙胍、噻唑烷二酮類和磺脲類藥物降糖作用類似，二甲雙胍可以降低低密度脂蛋白膽固醇水平，噻唑烷二酮類藥物可以改善高密度脂蛋白膽固醇水平，二甲雙胍和噻唑烷二酮類合用可以改善患者血壓水平。動(dòng)脈粥樣硬化研究顯示，同格列美脲相比，吡格列酮可以明顯降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，預(yù)防冠狀動(dòng)脈硬化的發(fā)生。胰島素本身具有抗炎作用，可以對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化、保護(hù)心臟，不過(guò)，這一作用仍存在爭(zhēng)議。此外，胰島素還可以降低低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平。

臨床試驗(yàn)顯示，艾塞那肽和利拉魯肽除了可以降糖，還可以降低血壓和減輕體重。接受艾塞那肽治療的患者短期內(nèi)血脂不會(huì)發(fā)生任何改變，但是，三年后，將會(huì)得到明顯改善。DPP－4抑制劑可能會(huì)影響餐后血脂。

對(duì)體重的影響

在2型糖尿病的管理過(guò)程中，應(yīng)密切關(guān)注患者的體重。胰島素和磺脲類藥物作為糖尿病治療的重要手段，在治療過(guò)程中往往會(huì)引起體重增加。在UKPDS中，與單純飲食干預(yù)相比，接受胰島素、氯磺丙脲和格列本脲治療的患者體重分別增加4.0、2.6和1.7kg，接受胰島素治療超過(guò)十年的患者平均體重增加了6.5kg。同基礎(chǔ)胰島素相比，餐時(shí)胰島素導(dǎo)致體重增加的幅度更大。越來(lái)越多的證據(jù)顯示，地特胰島素引起體重增加的幅度明顯低于NPH和甘精胰島素等其他胰島素類似物。

臨床試驗(yàn)顯示，如果吡格列酮、羅格列酮使用不當(dāng)也會(huì)導(dǎo)致體重增加。PROactive試驗(yàn)顯示，服用吡格列酮超過(guò)三年的患者體重增加3.6 kg；ADOPT試驗(yàn)顯示，服用羅格列酮超過(guò)五年的患者體重增加4.8 kg。噻唑烷二酮類藥物可改善胰島素抵抗，體重增加似乎與A1C改善相關(guān)。

臨床試驗(yàn)顯示，艾塞那肽、利拉魯肽或二甲雙胍單一治療時(shí)可以使患者體重減輕，與磺脲類、噻唑烷二酮類藥物和/或胰島素聯(lián)用可以限制這類藥物引起的體重增加。DPP-4抑制劑單用不影響體重。

藥物不良反應(yīng)

液體潴留和充血性心力衰竭

美國(guó)伯靈頓Lahey醫(yī)院Lago等人進(jìn)行的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析顯示，噻唑烷二酮類藥物可以導(dǎo)致液體潴留和充血性心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，但并不涉及心血管死亡率。PROactive研究顯示，與安慰劑組相比，服用吡格列酮的患者心力衰竭患病率增加，死亡率無(wú)顯著差異。在嚴(yán)重心力衰竭的患者中，口服吡格列酮的患者終點(diǎn)事件及全因死亡率顯著低于口服安慰劑的患者。對(duì)照研究的薈萃分析顯示，二甲雙胍不會(huì)增加糖尿病患者心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，不過(guò)，這一結(jié)論還有待進(jìn)一步證實(shí)。

骨折

臨床試驗(yàn)顯示，吡格列酮和羅格列酮會(huì)導(dǎo)致患者骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。發(fā)生率為2～3例/100患者-年，骨折大多發(fā)生在遠(yuǎn)端長(zhǎng)骨。對(duì)絕經(jīng)后女性患者使用該類藥物時(shí)需特別考慮骨折風(fēng)險(xiǎn)。

胃腸道副作用

臨床試驗(yàn)顯示，如果二甲雙胍和艾塞那肽使用不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)。

急性胰腺炎

有較弱的證據(jù)顯示，接受腸促胰島素類藥物艾塞那肽、西格列汀治療的患者急性出血性或壞死性胰腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。最近，美國(guó)一家大型醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)表明，艾塞那肽和西格列汀使用者每年急性胰腺炎的發(fā)生率分別為0.13%和0.12%。

癌癥

臨床研究顯示，二甲雙胍可能會(huì)降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)，而其他降糖藥可能會(huì)增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)，但均需進(jìn)一步的研究評(píng)估。

低血糖

臨床試驗(yàn)顯示，強(qiáng)化降糖治療尤其是胰島素和磺脲類藥物可導(dǎo)致患者低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。目前，大多數(shù)指南將HbA1c的控制標(biāo)準(zhǔn)定為＜7.0%或＜6.5%，但是，并沒(méi)有給出個(gè)體化的治療方案。ACCORD研究顯示，同常規(guī)治療相比，強(qiáng)化降糖治療導(dǎo)致患者全因死亡率和心血管死亡率升高。接受常規(guī)和強(qiáng)化治療3.5年的患者，HbA1c值分別為6.4%和7.5%，嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率分別為10.5%和3.5%。目前，雖然尚無(wú)證據(jù)顯示患者死亡率上升的原因，但大多傾向于低血糖。近來(lái)，英國(guó)全科醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)庫(kù)公布的結(jié)果令人震驚。在4.8萬(wàn)2型糖尿病患者中，A1C控制最低（平均6.4%）組患者死亡率和主要心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)反而升高。接受胰島素治療的患者死亡率明顯高于未接受胰島素治療的患者。目前尚無(wú)證據(jù)證明是否為胰島素強(qiáng)化治療本身增加了患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，還有待進(jìn)一步研究。鑒于此，糖尿病指南需根據(jù)具體情況進(jìn)一步修訂A1C的控制標(biāo)準(zhǔn)，特別是對(duì)糖尿病病程長(zhǎng)或者已確診心血管疾病的患者。

小結(jié)：其他病理生理機(jī)制和臨床作用以及ADA/EASD方案的重新評(píng)估

● 盡管缺乏一級(jí)終點(diǎn)數(shù)據(jù)，醫(yī)生應(yīng)充分考慮降糖藥對(duì)患者心血管風(fēng)險(xiǎn)因素/標(biāo)志物的作用，并監(jiān)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。

● 胰島β細(xì)胞功能的逐漸衰竭是限制長(zhǎng)期血糖控制的關(guān)鍵因素，應(yīng)更多考慮使用可保護(hù)胰島β細(xì)胞功能的藥物（最好選擇臨床證據(jù)顯示可長(zhǎng)期控制血糖的藥物）

● 鑒于不同降糖藥的效益與安全性關(guān)系復(fù)雜，以及2型糖尿病人群的病理生理復(fù)雜性和異質(zhì)性，需采用個(gè)體化治療方案

Nathan等人以ADA/ EASD名義制定的糖尿病治療方案引起了人們對(duì)2型糖尿病最佳治療方案的爭(zhēng)論。本文并不是想給出一個(gè)明確的治療策略，而是為了指出該共識(shí)存在的重大缺陷，并建議對(duì)其予以重新評(píng)估。事實(shí)上，Nathan等人推薦的兩級(jí)治療方案主要來(lái)自于他們對(duì)2型糖尿病病理生理機(jī)制及對(duì)個(gè)體化治療的理解，并沒(méi)有建立在當(dāng)前指南制定所依據(jù)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)基礎(chǔ)之上。

所以，在我看來(lái)，《共識(shí)》的推薦并沒(méi)有充分考慮到治療的利弊關(guān)系（特別是對(duì)臨床主要終點(diǎn)事件，如大血管事件的影響）以及對(duì)降糖藥進(jìn)行分類的意圖。Nathan等人主張當(dāng)二甲雙胍作為起始治療不能實(shí)現(xiàn)患者血糖達(dá)標(biāo)時(shí)采用磺脲類藥物，并沒(méi)有給醫(yī)生和患者提供恰當(dāng)?shù)膫€(gè)體化治療選擇去達(dá)到血糖長(zhǎng)期控制和減少糖尿病并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。