甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠的臨床觀察

吳代香

(江蘇省高郵市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科 江蘇高郵 225600)

異位妊娠(ectopic pregnancy，EP)是孕卵著床于子宮體腔之外，其最常見的部位為輸卵管，占90% ～95%。EP是婦產(chǎn)科常見的急腹癥之一，近年來發(fā)病率有明顯上升趨勢，國內(nèi)異位妊娠與正常妊娠比例已從1:167～332上升到1:56～93［1］?，F(xiàn)代診斷技術(shù)的提高為EP的早期診斷提供了客觀依據(jù)，也為其能獲得早期保守治療提供了時間保證。異位妊娠的保守治療成功可使患者避免創(chuàng)傷性手術(shù)，并保全患者的輸卵管及生育功能?，F(xiàn)將我院2008年1月～2012年2月應(yīng)用甲氨蝶呤配伍米非司酮治療異位妊娠的臨床療效作一分析。

1 資料與方法

1．1 一般資料 對2008年1月～2012年2月期間我院收治的124例異位妊娠患者按以下標準篩選作保守治療:①患者生命體征平穩(wěn)，無腹腔內(nèi)大量出血及后穹窿大量積液;②異位妊娠包塊最大直徑≤5．0cm;③血β－HCG≤2000IU/L;④無藥物治療禁忌證;⑤患者及家屬同意保守治療，并理解可能失敗的結(jié)果［1］。早期準確的診斷和嚴格掌握適應(yīng)證是藥物治療成功的關(guān)鍵。經(jīng)篩選符合入選標準者60例，年齡18～42歲，平均25．3歲，停經(jīng)時間32～54天，平均停經(jīng)時間43．2天，孕次1～4次，產(chǎn)次0～3次。B超檢查異位妊娠包塊最大直徑≤2．5cm33例，2．6 ～3．0cm22 例，3．0 ～4．0cm13 例，4．0 ～5．0cm12 例，平均異位妊娠包塊最大直徑3．5cm。57例(95．0%)有陰道不規(guī)則流血，51例(85．0%)有輕度下腹脹痛，17例(28．3%)有肛門墜脹感，19例(31．7%)后穹窿穿刺抽出不凝血液。

1．2 方法 將60例患者隨機分為研究組和對照組，每組各30例，兩組患者的平均年齡、平均停經(jīng)天數(shù)、孕產(chǎn)次、用藥前血β－HCG水平及異位妊娠包塊最大直徑等項目比較差異無顯著性(P＞0．05)。研究組:甲氨蝶呤50mg/m2單次肌注，同時口服米非司酮50mg/次，3次/d，連續(xù)2d，用藥后1周血β－HCG下降＜15%或繼續(xù)上升，重復(fù)予甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合用藥;對照組僅用甲氨蝶呤，用法同研究組。治療期間嚴密觀察患者的血壓、脈搏、腹痛、肛門墜脹感及血紅蛋白變化，警惕內(nèi)出血是否在繼續(xù)?；颊咭苊膺^早下床，保持大便通暢，避免過度使用腹壓誘發(fā)病灶破裂出血，當(dāng)出現(xiàn)病灶破裂出血時要及時中轉(zhuǎn)手術(shù)。兩組均于治療前及治療后4、7、15d查血β－HCG，以后每周1次到降至正常;每周1次B超檢查到血β－HCG降至正?；虬鼔K消失;用藥1周復(fù)查肝腎功能，同時記錄甲氨蝶呤的不良反應(yīng)。

1．3 療效判斷標準 治愈:①血β－HCG正?；蛳陆得黠@接近正常;②B超提示異位妊娠包塊縮小或消失，無腹腔內(nèi)出血;③臨床表現(xiàn)如腹痛、陰道出血癥狀消失。符合上述三項者為治愈。失效:①治療2周后血β－HCG未下降或升高;②B超提示異位妊娠包塊未縮小或增大、有原始心管搏動或腹腔內(nèi)出血多;③接受甲氨蝶呤治療后發(fā)生腹痛加劇。出現(xiàn)此三項之一者為保守治療失敗，應(yīng)及時中轉(zhuǎn)手術(shù)。

1．4 統(tǒng)計學(xué)處理 χ2檢驗，P＜0．05為差異有顯著性意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組治療結(jié)果比較 經(jīng)過10周隨訪觀察，對照組30例中成功26例，成功率86．7%，無效4例均中轉(zhuǎn)手術(shù)治療，其中2例因血β－HCG上升超過2000IU/L，1例異位妊娠包塊破裂出血，1例見原始心管搏動。研究組30例中成功27例，成功率為90．0%，無效3例均中轉(zhuǎn)手術(shù)治療，其中1例在治療過程中血β－HCG上升超過2000IU/L而中轉(zhuǎn)手術(shù)，1例因胚胎存活改行手術(shù)，1例復(fù)查血β－HCG時未見進行性下降，B超提示異位妊娠包塊繼續(xù)增大而行手術(shù)治療。對照組與研究組療效比較，研究組治愈率雖略高于對照組，但無顯著性差異(P＞0．05)，但血β－HCG轉(zhuǎn)陰時間、包塊消失時間及平均住院日，研究組顯著優(yōu)于對照組(P ＜0．05)。見表1。2．2 不良反應(yīng) 兩組患者共有15例發(fā)生輕微惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，3例出現(xiàn)白細胞下降，2例有肝功能損害，停藥后均緩解。兩組均無明顯腎功能損害、骨髓抑制等其他副反應(yīng)。

表1 兩組治療結(jié)果比較(±s)

表1 兩組治療結(jié)果比較(±s)

組別 例數(shù) 成功率(%)血β－HCG轉(zhuǎn)陰時間(天)包塊消失時間(天)平均住院日(天)＞0．05 ＜0．05 ＜0．05 ＜0．05 30 86．7 30．5 ±5．9 54．8 ±18．3 18．3 ±7．5研究組 30 90．0 22．4 ±6．2 36．5 ±10．7 12．2 ±7．3 P對照組

3 討論

甲氨蝶呤屬抗代謝類藥物是一種葉酸拮抗劑，通過與細胞內(nèi)二氫葉酸還原酶活性部位結(jié)合，使其失去活性，間接抑制一碳基團代謝，阻斷二氫葉酸還原為具有生物活性的四氫葉酸，抑制嘌呤和嘧啶的合成，從而干擾DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成，抑制胚胎滋養(yǎng)細胞增生，破壞絨毛，使胚胎組織壞死、脫落、吸收而免于手術(shù)［1，2］。此外，甲氨蝶呤屬細胞周期特異性藥物，可抑制胸腺核苷酸合成酶，該藥作用于細胞周期的S期，對G1/S期的細胞也有延緩作用，對G1期細胞的作用較弱。妊娠時滋養(yǎng)細胞處于增殖狀態(tài)，甲氨蝶呤對其抑制作用更加明顯［3］。經(jīng)過多年的摸索研究，現(xiàn)階段既保證療效又使藥物副作用減至最小的用藥方案為甲氨蝶呤50mg/m2單次肌肉注射，成功率為74% ～90%［4］。因甲氨蝶呤治療異位妊娠劑量小，無明顯毒副作用，不必用甲酸四氫葉酸解毒。有學(xué)者指出，甲氨蝶呤治療異位妊娠指征可以放寬，可以用于有胎心搏動或血β－HCG＞2000IU/L的患者［5，6］。

多數(shù)學(xué)者認為應(yīng)用甲氨蝶呤治療后近期內(nèi)再妊娠并不增加畸形兒發(fā)生率［2，6，7］，北京協(xié)和醫(yī)院曾做過相關(guān)調(diào)查研究，其中保留生育功能者256例，已妊娠355次，在303次活產(chǎn)中，僅3例有先天性畸形，與正常比較，新生兒畸形率無統(tǒng)計學(xué)意義。國外有研究提示［8］，在使用甲氨蝶呤治療異位妊娠的患者，用藥后6個月意外懷孕是安全的，不增加任何影響不良妊娠結(jié)局的參數(shù)。此外，甲氨蝶呤對輸卵管的正常組織無破壞作用，即不破壞輸卵管管壁組織和干擾管壁的修復(fù)，因此不會發(fā)生用藥后輸卵管阻塞［4］。故該方法是簡便、安全、有效可行的，值得臨床推廣應(yīng)用。

米非司酮為甾體類與炔諾酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，具有抗孕酮、糖皮質(zhì)醇和輕度抗雄激素特征。米非司酮與孕激素受體的親和力比孕酮高3～5倍，因而可與孕酮競爭受體，從而阻斷孕酮與孕酮受體結(jié)合和孕激素活性的出現(xiàn)，異位妊娠的胚胎組織得不到孕激素有效的支持而枯萎。由于輸卵管內(nèi)壁細胞中的孕激素受體含量遠低于子宮內(nèi)膜，這使得只有較高濃度的米非司酮才能與體內(nèi)的孕激素競爭輸卵管上的孕激素受體結(jié)合。因此，單用米非司酮治療輸卵管異位妊娠的效果往往不十分理想，多推薦與甲氨蝶呤聯(lián)用［9］。

文獻報道，米非司酮的療效與孕酮水平有明顯的數(shù)量相關(guān)性［2］，當(dāng)孕酮濃度≥31．7nmol/L時，甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)用組療效顯著高于甲氨蝶呤加安慰劑組，而當(dāng)孕酮濃度＜31．7nmol/L時，兩組療效無統(tǒng)計學(xué)差異。高血清孕酮濃度反映了黃體的重要活性，而且常伴隨孕體，很可能會繼續(xù)發(fā)育成長，高孕酮濃度預(yù)示著單用甲氨蝶呤治療會失敗。米非司酮能增加療效是通過其溶黃體作用，特別是在黃體活躍的病例中有效，可能是通過降低孕酮濃度來促進滋養(yǎng)層壞死。故血清孕酮濃度高的異位妊娠患者，應(yīng)選用甲氨蝶呤和米非司酮聯(lián)用方案。

單一甲氨蝶呤在用藥后血β－HCG降至正常的時間為23．1～35．5天，米非司酮的抗早孕作用一般發(fā)生在用藥后的48h故聯(lián)合用藥有一個較晚的協(xié)同作用，如若發(fā)生作用，血β－HCG下降比單用甲氨蝶呤更快。Gazvani發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組的血β－HCG降至正常的平均天數(shù)為14天，而單用甲氨蝶呤為21天［5］。本組資料聯(lián)合用藥組血 β－HCG降至正常的天數(shù)為(22．4 ±6．2)天，而單用甲氨蝶呤為(30．5 ±5．9)天。所以，聯(lián)合用藥即使未明顯提高成功率，但能使血β－HCG較早降至正常也是其優(yōu)點，故兩藥配合應(yīng)用保守治療，方便經(jīng)濟，患者易于接受。

近年來隨著異位妊娠發(fā)病率明顯增加，特別是未生育婦女患者比例明顯增加，保守治療可避免因手術(shù)而造成的創(chuàng)傷、痛苦及疤痕、周圍組織粘連及術(shù)后并發(fā)癥等，同時最大限度地保全了患者的生育功能，故為廣大患者所接受，具有良好的臨床應(yīng)用前景。

［1］ 胡麗娜，王登鳳．異位妊娠的藥物治療［J］．實用婦產(chǎn)科雜志，2006，22(4):195

［2］ 鹿 卿，楊淑蘭．甲氨蝶呤與米非司酮治療異位妊娠后宮內(nèi)再孕率比較［J］．遼寧醫(yī)學(xué)雜志．2006，20(2):129

［3］ 陳小玲．甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療未破型輸卵管異位妊娠40例［J］．廣西醫(yī)學(xué)，2010，32(6):752

［4］ 朱 蘭，劉珠鳳，郎景和．氨甲蝶呤與米非司酮聯(lián)合治療異位妊娠臨床觀察［J］．疑難病雜志，2002，1(2):81

［5］ 歐 俊，吳效科．異位妊娠的治療現(xiàn)狀［J］．中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2003，19(5):309

［6］ 涂權(quán)梅，沙圣芬，楊安素．氨甲蝶呤聯(lián)合米非司酮保守治療異位妊娠的療效及預(yù)后生殖狀態(tài)［J］．中國婦幼保健，2008，23(4):523

［7］ 關(guān) 哲．米非司酮聯(lián)合氨甲蝶呤治療異位妊娠82例分析［J］．中國實用醫(yī)藥，2009，4(2):138

［8］ Svirsky R，Rozovski UI，Vaknin Z，et al．The safety of conception occurring shortly after methotrexate treatment of an ectopic pregnancy［J］．Reproductive Toxicology，2009，27(1):85

［9］ 蘇放明．米非司酮治療未破裂型異位妊娠劑量的探討［J］．中國誤診學(xué)雜志，2003，11(3):1629