嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎的病例對(duì)照及隨訪研究

沈陽(yáng)市蘇家屯區(qū)中心醫(yī)院（110101） 程學(xué)崧

毛細(xì)支氣管炎是嬰幼兒常見(jiàn)的下呼吸道感染，僅見(jiàn)于2歲以下嬰幼兒，多數(shù)是1～6個(gè)月的小嬰兒，病變主要侵襲直徑75～300um的毛細(xì)支氣管，微小的管腔易由粘性分泌物、水腫及肌收縮而發(fā)生梗阻，并可引致肺氣腫或肺不張。其臨床癥狀如肺炎，但喘憋更著[1]。近年來(lái)毛細(xì)支氣管炎與哮喘之間的關(guān)系日益受到關(guān)注，一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)20年的隨訪研究表明，50%毛細(xì)支氣管炎患兒的父母主訴有反復(fù)喘息史或發(fā)展為哮喘。遺傳環(huán)境等多種因素可促使毛細(xì)支氣管炎發(fā)展成哮喘。

1 資料與方法

1.1 一般資料 于病案室收集入院時(shí)間為2006年2月27日至2008年3月1日于蘇家屯區(qū)中心醫(yī)院兒科住院的患兒。毛細(xì)支氣管炎者94例為病例組，所有患兒均符合毛細(xì)支氣管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。對(duì)照組為支氣管肺炎者100例，年齡≤2歲。病例中采集性別、年齡、聯(lián)系電話、居住地、濕疹史、家族史、個(gè)人史、喂養(yǎng)史、治療情況及化驗(yàn)指標(biāo)，包括病原學(xué)、急性反應(yīng)蛋白、血常規(guī)及影像學(xué)特征。兩組之間進(jìn)行對(duì)照分析。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 母乳喂養(yǎng)定義為于生后6個(gè)月內(nèi)的純母乳喂養(yǎng)；早產(chǎn)定義為胎齡＜37周；濕疹史規(guī)定為醫(yī)生明確診斷的濕疹；家族史規(guī)定為親屬是否具有過(guò)敏性鼻炎及哮喘史。一級(jí)親屬包括患兒的父母，二級(jí)親屬包括患兒的祖父母，外祖父母。嬰幼兒哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)1998年全國(guó)兒科哮喘防治協(xié)作組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，反復(fù)咳喘≥3次，發(fā)作時(shí)肺部有哮鳴音并除外其他引起喘息的疾病即診斷為嬰幼兒哮喘。

1.3 隨訪 對(duì)所有的毛細(xì)支氣管炎患兒在出院后1年進(jìn)行電話隨訪，利用事先設(shè)計(jì)好的調(diào)查表格，對(duì)性別、年齡、居住地、濕疹史、家族史、個(gè)人史、喂養(yǎng)史、治療情況等進(jìn)行再次確認(rèn)，并調(diào)查患兒出院后的復(fù)發(fā)喘息情況及用藥情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05差異具有顯著性。

2 結(jié) 果

2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征 兩組間在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征方面差異無(wú)顯著性，P＞0.05。見(jiàn)表1。

表1 兩組病例對(duì)照分析

2.2 臨床癥狀與體征 所有的毛細(xì)支氣管炎患兒均以咳嗽、喘息發(fā)病，伴發(fā)熱者38例（40.4%），大多為中等程度發(fā)熱。胸部可聞及喘鳴音。共有83例患兒入院期間做了病毒抗體8項(xiàng)檢查，（包括RSV－IgM、腺病毒－IgM 、流行性腮腺炎病毒－IgM、麻疹病毒－IgM、流感病毒－IgM、副流感病毒－IgM、柯薩齊病毒B組1－6－IgM、艾柯病毒－IgM，未發(fā)現(xiàn)呈陽(yáng)性反應(yīng)。所有患兒均行C－反應(yīng)蛋白（CRP），紅細(xì)胞沉降率（ESR），肺炎支原體抗體（MP－Ab）檢查，均正常。胸片檢查85例，其中2例顯示未見(jiàn)異常，83例顯示肺紋理增強(qiáng)，肺野透過(guò)度增高以及模糊的斑片影；肺CT檢查9例，顯示磨玻璃樣陰影或肺段的斑片狀影。支氣管肺炎患兒有咳痰、發(fā)熱、氣促或呼吸困難的表現(xiàn)，雙肺可聞及固定的中細(xì)濕羅音，無(wú)呼氣性喘鳴的體征，胸部影像學(xué)表現(xiàn)為肺部點(diǎn)片狀的陰影或雙肺理增粗模糊紊亂。

2.3 隨訪 我們對(duì)所有納入研究的的毛細(xì)支氣管炎患兒在出院后獲得了電話隨訪。2006年2月27日～2007年2月27日共有44例毛細(xì)支氣管炎患兒進(jìn)行了為期2年的隨訪，第1年成功隨訪31例（70.4%），第2年成功隨訪28例（28/31），這部分兒童中于出院后1年內(nèi)有10例出現(xiàn)至少1次的復(fù)發(fā)喘息（32.3%），其中有6例復(fù)發(fā)喘息≥3次，均具有家族史和濕疹史，考慮診斷為嬰幼兒哮喘（19.4%）。在第2年的隨訪中，有12/28例復(fù)發(fā)喘息，這其中有7例診斷為嬰幼兒哮喘（25.0%）。2007年2月28日至2008年3月1日共有50例毛細(xì)支氣管炎患兒進(jìn)行了為期1年的隨訪。成功隨訪35例患兒（70.0%），出院后1年內(nèi)有13例出現(xiàn)至少1次的復(fù)發(fā)喘息（37.1%），其中有8例復(fù)發(fā)喘息≥3次，均具有家族史和濕疹史，考慮診斷為嬰幼兒哮喘（22.9%）。支氣管肺炎患兒進(jìn)行了為期2年的電話隨訪，成功隨訪了81例。我們發(fā)現(xiàn)，本組中僅有2例患兒在隨訪的第1年家長(zhǎng)報(bào)告發(fā)生過(guò)1次喘息（即喉部可聞及"嘶嘶"聲），在第2年的隨訪中，這2例患兒家長(zhǎng)報(bào)告均沒(méi)有發(fā)生過(guò)喘息。同毛細(xì)支氣管炎組相比較，兩組之間比較差異具有顯著性，P＜0.05。

3 討 論

毛細(xì)支氣管炎是嬰幼兒下呼吸道感染（LRTI）住院的主要原因，在美國(guó)為首要原因，1歲以下（LRTI）住院者中年均12萬(wàn)，其中毛細(xì)支氣管炎占了8萬(wàn)[4]，毛細(xì)支氣管炎可由不同的病毒所致，1970～1980年，許多研究顯示，呼吸道合胞病毒（RSV）是最常見(jiàn)的病原，是唯一引起毛細(xì)支氣管炎流行的病原體，在毛細(xì)支氣管炎中檢出率為50.0%～70.0%[5]。幾乎所有的兒童在2歲內(nèi)都受過(guò)RSV的感染，初始的RSV感染一般是最嚴(yán)重的。RSV流行季節(jié)一般從每年的晚秋開(kāi)始，在11月到次年的3月達(dá)到高峰，在一些國(guó)家如芬蘭，在2年的循環(huán)周期內(nèi)會(huì)有一個(gè)雙峰的爆發(fā)。以前的研究幾乎全集中在RSV方面，但是最近采用了PCR技術(shù)的研究顯示其他一些病毒，包括：副流感病毒（3型常見(jiàn)）、腺病毒、流感病毒、呼腸病毒、鼻病毒（RV）以及人類(lèi)偏肺病毒（hMPV）均可引起毛細(xì)支氣管炎。其中鼻病毒及腸道病毒的作用較為突出，檢出率分別為20.0%～40.0%和10.0%～20.0%。RV的感染一般在春秋季節(jié)。最新關(guān)于毛細(xì)支氣管炎住院率的研究顯示，RV主要是＞6個(gè)月毛細(xì)支氣管炎的常見(jiàn)病原體。研究還顯示，RSV與RV同時(shí)感染可引起特別嚴(yán)重的毛細(xì)支氣管炎[6]。本研究中，近90.0%的毛細(xì)支氣管炎患兒于本地區(qū)的冬季（11月至次年的3月）入院，提示這段時(shí)間為本地區(qū)的RSV流行季節(jié)，共有83/94例患兒入院期間做了病毒抗體8項(xiàng)檢查，均未發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性者，這可能與檢測(cè)方法或者試劑有關(guān)，但不能排除這些患兒中不存在RSV感染或其他可以引起毛細(xì)支氣管炎的病毒感染。從外周血常規(guī)及ESR、CRP和肺炎支原體抗體絕大多數(shù)正常可以得到病毒感染的間接證據(jù)。從鼻咽分泌物中識(shí)別病毒、免疫熒光測(cè)定法、固相免疫測(cè)定和PCR是最好的試驗(yàn)方法。由于B細(xì)胞免疫應(yīng)答具有時(shí)間性，血清IgM的產(chǎn)生需要5～6天[7]，因此，在急性期與恢復(fù)期做雙份血清抗體測(cè)定，有可能檢測(cè)出更多的陽(yáng)性病例。

流行病學(xué)調(diào)查列舉了一些RSV感染發(fā)展為毛細(xì)支氣管炎的危險(xiǎn)因素，如早產(chǎn)、支氣管肺發(fā)育不良、先天性心臟病、先天性或獲得性免疫缺陷等，但這些并不能給予全面的解釋。嚴(yán)重毛細(xì)支氣管炎的風(fēng)險(xiǎn)因素有年齡小、出生早于RSV流行季節(jié)、男性、非母乳喂養(yǎng)、同胞中的年長(zhǎng)兒等。煙草環(huán)境暴露已被證明是毛細(xì)支氣管炎嚴(yán)重度和敏感度的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，包括二手煙和宮內(nèi)暴露。本研究證實(shí)，男性是毛細(xì)支氣管炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素之一。有報(bào)道，毛細(xì)支氣管炎發(fā)病男∶女為4.5∶1[8]，這可能與男性呼吸道反應(yīng)性及呼吸道平滑肌張力較女性為高，或者是因?yàn)槟型粘Ｐ袨槠钣谂?，更多接觸過(guò)敏原和/或致病原所致[9]。本研究顯示，非母乳喂養(yǎng)是毛細(xì)支氣管炎的危險(xiǎn)因素，母乳喂養(yǎng)是嬰兒獲得sIgA的主要途徑，可提高嬰兒抗病能力，并可防止高水平IgE的產(chǎn)生，從而降低毛細(xì)支氣管炎發(fā)病率并可減輕喘息癥狀[10]。

本研究通過(guò)病例組與對(duì)照組相比較，發(fā)現(xiàn)家族史與濕疹史在病例組中明顯高于對(duì)照組，兩組相比較有顯著性。許多研究已經(jīng)證實(shí)了家族史與特異性皮炎是喘息和/或哮喘發(fā)生的危險(xiǎn)因素，2006年全球哮喘防治會(huì)議也明確了3歲前喘息者的哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)，把父母有哮喘和患兒有濕疹史列為主要危險(xiǎn)因素，患兒有過(guò)敏性鼻炎列為次要危險(xiǎn)因素。本研究中的濕疹均是由醫(yī)生明確診斷的濕疹，家族史包括患兒一、二級(jí)親屬的哮喘史和過(guò)敏性鼻炎病史，由于家長(zhǎng)對(duì)過(guò)敏性鼻炎認(rèn)知上的不足及對(duì)患兒的觀察不夠或者是嬰幼兒癥狀的不典型，因此研究中未記錄患兒過(guò)敏性鼻炎的發(fā)生率。本研究中毛細(xì)支氣管炎組家族史占到了（27.7%），明顯高于對(duì)照組（2.0%），這不能完全排除醫(yī)生在病志記錄中因?qū)Υ⒉杭易迨贩磸?fù)的追問(wèn)而獲得的陽(yáng)性率較高，對(duì)肺炎患兒的家族史主觀上忽視有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)二級(jí)家族史（χ2＝20.48）有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，而一級(jí)家族史兩組間未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2＝2.49），但從整個(gè)一、二級(jí)家族史來(lái)進(jìn)行分析后，可以發(fā)現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（χ2＝25.83）。

研究中我們發(fā)現(xiàn)，于本院住院治療的毛細(xì)支氣管炎患兒大多病程經(jīng)過(guò)良好，毛細(xì)支氣管炎的治療大多采用支持療法，包括吸氧、鎮(zhèn)靜、靜脈輸液、通風(fēng)等，支氣管擴(kuò)張劑的使用存在爭(zhēng)議。我院近年來(lái)未使用利巴韋林來(lái)治療毛細(xì)支氣管炎，但有研究顯示，利巴韋林治療RSV感染可以減少?gòu)?fù)發(fā)喘息和變應(yīng)原致敏的發(fā)展[13]，可以靜脈使用或者霧化吸入。另有研究顯示，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物具有免疫調(diào)節(jié)作用，可通過(guò)抑制血漿中IL－4、IL－8、eotaxin的水平來(lái)抑制AHR和上皮細(xì)胞破壞，可以減少感染毛細(xì)支氣管炎后癥狀及變應(yīng)敏感性的發(fā)展[14]。毛細(xì)支氣管炎后糖皮質(zhì)激素（ICS）局部吸入被推薦為防治哮喘的首選藥物，ICS具有較強(qiáng)的抗炎作用并能降低AHR，也不會(huì)產(chǎn)生全身副作用，同時(shí)還是防止肺功能不可逆損害的最有效措施。隨訪中我們發(fā)現(xiàn)，有3例具有哮喘高危因素的毛細(xì)支氣管炎患兒，出院后給予了ICS治療，在1年內(nèi)未再發(fā)生喘息。我們建議，對(duì)那些具有高危因素的毛細(xì)支氣管炎患兒，應(yīng)提早進(jìn)行ICS的干預(yù)治療，以減少日后發(fā)展成哮喘的風(fēng)險(xiǎn)。

總之，這個(gè)研究與其他的研究發(fā)現(xiàn)相符，男性、非母乳喂養(yǎng)、家族史和濕疹史是嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎發(fā)病的危險(xiǎn)因素，而城鄉(xiāng)與早產(chǎn)未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。通過(guò)為期2年的隨訪，發(fā)現(xiàn)約1/3毛細(xì)支氣管炎患兒于日后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)喘息，約有1/4左右的兒童會(huì)發(fā)展成嬰幼兒哮喘。應(yīng)對(duì)具有高危因素的毛細(xì)支氣管炎患兒進(jìn)行干預(yù)治療，吸入型ICS為首選藥物。對(duì)于毛細(xì)支氣管炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素、與哮喘的關(guān)系以及干預(yù)治療措施，尚需要更大樣本的、設(shè)計(jì)完善的前瞻性研究。

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