阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療乙肝肝硬化失代償期的療效及安全性評價(jià)

李云靜

乙型肝炎肝硬化患者失代償期并發(fā)癥多，病死率高，有報(bào)道5 年生存率僅14%，有病毒活躍復(fù)制的患者病死率更高［1］。拉米夫定(LAM)是脫氧核苷類抗病毒藥物的代表，能有效改善患者的肝功能及預(yù)后，但長期使用存在病毒變異與耐藥、停藥后病情反復(fù)等問題。近年來，我院采用阿德福韋酯(ADV)聯(lián)合LAM 對乙肝肝硬化失代償期患者進(jìn)行了隨訪治療，效果較為理想，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 資料來自我科2010 年1 月-2012年12 月年收治的乙型肝炎肝硬化失代償期患者214 例。男140 例，女74 例，年齡23 ～75 歲，平均(49.7 ±4.9)歲。均表現(xiàn)為不同程度的乏力、納差、惡心、腹脹、雙下肢浮腫、腹部膨隆等，腹部B超顯示腹腔積液、肝脾腫大、肝硬化。病例均符合《慢性乙肝防治指南》中華醫(yī)學(xué)會2010 版的失代償乙型肝炎肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，且①HbsAg 陽性、HbeAg 陽性或陰性;②肝臟Child-Pugh 評分≥7 分;③血清HBV-DNA 定量≥100 copies/mL;④依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他類型的肝炎病毒感染或(和)HIV 感染;②糖尿病、腎功能不全者、膽汁淤積和酒精性肝硬化等肝病;③凝血酶原時(shí)間活動度(PTA)≤20%或TBIL≥171 μmoL/L;④6 個(gè)月內(nèi)使用過病毒藥物。214 例患者隨機(jī)分為A、B、C 組，三組例數(shù)分別為70、72、72 例，各組患者年齡、病情、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。見表1。

1.2 治療方法 三組患者均接受谷胱甘肽、胸腺肽、促肝細(xì)胞生長素、人血白蛋白等常規(guī)保肝、免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化及利尿等對癥治療。A 組在此基礎(chǔ)上口服ADV(購自葛蘭素史克公司)10 mg/d+LAM (購自葛蘭素史克公司);B 組常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服ADV 10 mg/d;C 組為對照組。48 周后觀察并對比治療效果。

1.3 檢測方法 血清乙型肝炎標(biāo)志物檢測應(yīng)用美國雅培化學(xué)發(fā)光法;HBV DNA 檢測采用核酸擴(kuò)增熒光法，檢測儀為ABI7300，檢測值下限為100 copies/mL。肝纖維化標(biāo)志物檢測的試劑盒均購自中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司;生化指標(biāo)采用西門子公司AU5400 全自動生化分析儀及配套試劑。以上操作均由專人嚴(yán)格按說明書操作。

表1 三組患者一般資料比較

1.4 觀察指標(biāo) ①肝功能指標(biāo):觀察丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、凝血酶原時(shí)間(PT)及肝臟Childpugh 評分變化情況。②血清學(xué)指標(biāo):血清HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率、HbeAg 陰轉(zhuǎn)率和HbeAg/抗-HbeAb血清轉(zhuǎn)換率。③肝纖維化指標(biāo):層粘連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)。④藥物安全性指標(biāo):治療期間腎功能損害及不能耐受的藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 所有數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。定量資料用±s 表示，組間兩樣本均數(shù)比較采用t 檢驗(yàn)，多樣本均數(shù)的比較采用方差分析，構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 214 例接受研究的患者，在48 周的隨訪中，聯(lián)合用藥組有2 例死亡，單藥組有4 例，而對照組有8 例。三組入選的失代償性乙肝肝硬化患者在藥物治療前的基本情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 均＞0.05)，具有可比性(見表2)。A 組與B 組入選的失代償性乙型肝炎肝硬化患者在藥物治療后各個(gè)檢測參數(shù)均獲得了一定程度的好轉(zhuǎn)(本統(tǒng)計(jì)結(jié)果不包括死亡病例)。

表2 三組患者治療前基線情況比較

2.2 抗病毒療效比較 68 例聯(lián)合用藥組患者抗病毒治療48 周后有76.5% 血清HBV 陰轉(zhuǎn)，而ADV 組HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率為52.9%，對照組HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率為9.4%;治療48 周時(shí)聯(lián)合用藥組患者HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率為23.5%，ADV 組為17.6%，對照組為6.3%;發(fā)生HBeAg/抗-HbeAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換率聯(lián)合用藥組為17.6%，ADV 組為11.8%，對照組為3.1%。聯(lián)合用藥組與ADV 組及對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 均＜0.05)，ADV 組與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 均＜0.05)，見表3。

表3 三組患者治療48 周后各項(xiàng)肝功能指標(biāo)的變化

2.3 肝功能、肝纖維化指標(biāo)、CTP 評分等比較聯(lián)合用藥組和ADV 組各項(xiàng)生化指標(biāo)、血清白蛋白、CTP 評分、肝纖維化指標(biāo)較治療前均有所改善(P 均＜0.05);聯(lián)合用藥組與ADV 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05);兩治療組與對照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 均＜0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組;各組的肌酐水平與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

3 討論

失代償期乙型肝炎肝硬化患者出現(xiàn)HBV DNA 陽性時(shí)，無論ALT 正?；蛏呔岢共《局委?關(guān)鍵治療)，目標(biāo)是通過抑制病毒復(fù)制、改善肝功能以延緩或減少肝移植的需求。現(xiàn)時(shí)抗病毒藥物主要為干擾素和核苷(酸)類似物，干擾素不適于失代償期肝硬化患者。目前已應(yīng)用于臨床的抗HBV 核苷(酸)類似物藥物有5 種，在選擇抗HBV 藥物時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮循證醫(yī)學(xué)、經(jīng)濟(jì)因素、藥物成本、安全性等因素。LAM 不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性類似安慰劑，隨用藥時(shí)間的延長患者發(fā)生病毒耐藥變異的比例增高(第1、2、3、4 年分別為14%、38%、49%和66%)［3-5］，主要是易發(fā)生YMDD 變異株。耐藥不但會抵消之前的臨床獲益，還會導(dǎo)致疾病進(jìn)一步進(jìn)展。肝硬化患者如果發(fā)生耐藥，可能增加肝功能失代償甚至死亡的機(jī)會，也會增加后續(xù)治療難度及HCC 發(fā)生，從而限制其長期應(yīng)用。ADV 對病毒的YMDD 變異株具有較強(qiáng)的抑制作用，因此也適用于對LAM 耐藥或不敏感的患者［6-9］。治療HBeAg 陽性者1、2、3 年的耐藥率分別為0、1.6%和3.1%［10］，使用大劑量時(shí)有一定的腎毒性，主要表現(xiàn)為血清肌酐升高和血磷下降，但10 mg/d 的劑量對腎功能影響較小，雖然發(fā)生耐藥的情況不多，但其對病毒復(fù)制過快的患者療效較差，抗病毒的療效不如拉米夫定［11］。

筆者應(yīng)用ADV 和LAM 兩種藥物及ADV 單藥對乙型肝炎肝硬化患者進(jìn)行了48 周的抗病毒治療，并進(jìn)行了對比研究，患者肝功能狀況均明顯改善，而且血尿常規(guī)和腎功能比較提示無明顯不良反應(yīng)。聯(lián)合用藥對于LAM 耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA，促進(jìn)ALT 復(fù)常，而且對ADV 的耐藥發(fā)生率更低［12］。對于肝硬化患者單藥序貫治療可能增加耐藥風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合治療在提高療效的同時(shí)，還可以降低耐藥發(fā)生率，并可延緩疾病進(jìn)展。長期的大量實(shí)驗(yàn)證明，ADV 聯(lián)合LAM 治療乙型肝炎可以有效抑制病毒顆粒的產(chǎn)生，加速病態(tài)乙型肝炎細(xì)胞向正常肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)換過程，患者發(fā)生耐藥的比例也很低，肝功能得到很大改善，肝纖維化、肝硬化的速度減慢，有效降低了肝癌發(fā)生率及病死率，是肝硬化患者適宜的治療［13］。聯(lián)合治療的良好安全性已得到中國《慢性乙肝防治指南》、美國肝病研究學(xué)會(AASLD)和APASL 指南肯定。本研究結(jié)果表明，在48 周的觀察中，ADV+LAM 聯(lián)合抗病毒治療較ADV 單藥治療更能持續(xù)改善肝功能，提高生存率，改善患者的生活質(zhì)量，值得推薦。

［1］ 廖紹筑，陳少興，湯凈.阿德福韋酯和拉米夫定治療乙型肝炎肝硬化的療效比較［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2010，26(1):114-115.

［2］ 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版)［J］.胃腸病學(xué)，2011，16(6):351-366.

［3］ 楊清，龔作炯，胡丹鳳.阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者96 周的臨床觀察［J］. 中華肝臟病雜志，2009，17(7):515-519.

［4］ 李東復(fù)，金珍婧，陳永勝，等.阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化合并乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的近期療效［J］.中華肝臟病雜志，2008，16(5):349-351.

［5］ 趙松林，宋振江，張小娟.阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定對YMDD 變異的失代償期乙型肝炎肝硬化臨床觀察［J］. 臨床肝膽病雜志，2008，24(6):450-451.

［6］ 楊丹紅，謝世峰，王英民，等.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療乙型肝炎肝硬化的病毒學(xué)應(yīng)答［J］.中華肝臟病雜志，2008，16(6):473-474.

［7］ 楊清，龔作炯，胡丹鳳.阿德福韋酯和拉米夫定治療乙型肝炎肝硬化失代償期的臨床觀察［J］.中華肝臟病雜志，2007，15(11):821-824.

［8］ 張勇剛，楊利，董明珍，等.阿德福韋酯聯(lián)合胸腺肽α1 治療對拉米夫定無應(yīng)答的HBeAg 陰性慢性乙型肝炎療效觀察［J］.中國醫(yī)藥，2011，6(3):295-296.

［9］ 魏來.拉米夫定治療乙型肝炎肝硬化的研究進(jìn)展［J］. 中華肝臟病雜志，2005，13(1):77-78.

［10］ 賈紅宇，盧微，鄭臨，等.拉米夫定單藥及其初始聯(lián)合阿德福韋酯治療失代償期2 型肝炎肝硬化的療效比較［J］.中華肝臟病雜志，2011，19(2):84-87.

［11］ Akima T，Tamano M，Yamagishi H，et al. Surgical treatment of HCC in a patient with lamivudine-resistant hepatitis B cirrhosis with adefovir dipivoxil［J］.World J Hepatol，2010，2(8):318-321.

［12］ Takamura M，Ichida T，Ohkoshi S，et al. Decompensated lamivudine-resistant hepatitis B virus-related cirrhosis treated successfully with adefovir dipivoxil allowing surgery for hepatocellular carcinoma［J］.Intern Med，2007，46(7):367-371.

［13］ 馮穎.拉米夫定與阿德福韋酯聯(lián)合治療乙型肝炎肝硬化療效觀察［J］.中國醫(yī)藥，2008，3(12):773-774.