依帕司他對(duì)高血壓早期腎損害的影響

陳 萍

高血壓病的腎臟損害主要表現(xiàn)在腎血管硬化，在腎臟，氧化應(yīng)激增加、炎癥反應(yīng)均可以激活醛糖還原酶(Aldose Reductase，AR)，最終導(dǎo)致腎小球硬化及間質(zhì)纖維化。依帕司他是目前唯一上市的醛糖還原特異性抑制劑，通過阻斷多元醇通路而發(fā)揮作用，由于高血壓腎損害是一種炎癥反應(yīng)，又是一種氧化應(yīng)激狀態(tài)，因此，依帕司他可能對(duì)高血壓腎臟損害具有一定的保護(hù)作用。微量白蛋白尿是反映高血壓早期腎損害的指標(biāo)［1］?；谝陨侠碚撘罁?jù)，筆者觀察了依帕司他對(duì)高血壓早期腎損害的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.材料與方法

1.1 材料 選擇2010年1月至2012年2月我院門診或住院的原發(fā)性高血壓并 MA(30～300mg/d)患者72例，男性40例，女性32例，平均年齡55.6±12.4歲。高血壓診斷符合1999年WHO/lsH診斷標(biāo)準(zhǔn)。全部患者入選前血壓控制正常已4周，排除繼發(fā)性高血壓、糖尿病、冠心病、心力衰竭、泌尿系統(tǒng)疾病、腦卒中、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝功能不全、近期使用過腎毒性藥物史、應(yīng)用抗炎藥物及免疫抑制劑者。將所有患者隨機(jī)分為對(duì)照組38例和治療組34例。對(duì)照組男性18例，女性20例，平均年齡66.0±5.3歲，體質(zhì)量指數(shù)25.8±2.9kg/m2;治療組男性18例，女性16例，平均年齡63.3±4.3歲，體質(zhì)量指數(shù)26.1±3.1kg/m2。兩組年齡、性別、病史、血壓、基礎(chǔ)使用藥物(包含RAS抑制劑、他汀類藥物)等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 將患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組38例，治療組34例，增加依帕司他150mg/d治療6個(gè)月。觀察指標(biāo)及測(cè)定方法:兩組分別于治療前后測(cè)24小時(shí)尿白蛋白(MA)，采用免疫透射比濁法測(cè)定高敏C－反應(yīng)蛋白(hsCRP)，采用放射免疫法檢測(cè)白介素6(IL-6)。常規(guī)生化測(cè)定檢測(cè)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、血尿酸(UA)和尿肌酐(U-Cr)，Ccr通過血、尿肌酐濃度和24小時(shí)尿量計(jì)算:Ccr(ml/min)=［U－Cr(μmo l/L)×24h尿量(L)/Cr(μmol/L)］×1000/(24×60)。整個(gè)治療期間記錄患者不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS11.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用±s表示，組內(nèi)比較分別用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 觀察指標(biāo)變化情況 治療組治療后Cr、hs-CRP、IL-6、MA均降低，Ccr升高，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療組 Cr、hsCRP、IL-6、MA 與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1及表2。

表1 兩組治療前后的血壓、BM I和尿蛋白的變化

表2 兩組治療前后的腎功能和炎癥因子的變化

2.2 不良事件 兩組均未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)，沒有患者因不良事件退出研究。治療組僅2例出現(xiàn)輕度惡心、嘔吐，予對(duì)癥治療后癥狀消失，未見轉(zhuǎn)氨酶明顯升高、皮疹病例。藥物的副作用以胃腸道反應(yīng)居多，但較輕微，大多能自行緩解。治療前后血壓、心率、肝功能及血常規(guī)等安全性指標(biāo)的變化均差異無顯著性。

3.討論

高血壓病的腎臟損害主要表現(xiàn)在腎血管硬化，在腎臟，氧化應(yīng)激增加、炎癥反應(yīng)均可以激活醛糖還原酶(AR)，引起成纖維細(xì)胞和腎小球系膜細(xì)胞的增殖、腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，最終導(dǎo)致腎小球硬化及間質(zhì)纖維化，而后者正是高血壓引起腎臟損害的重要病理基礎(chǔ)。醛糖還原酶屬于氧化應(yīng)激敏感性酶，在體內(nèi)以單體形式廣泛分布于神經(jīng)、腎臟、心臟和血管壁等組織，依帕司他是目前唯一上市的醛糖還原酶特異性抑制劑，通過阻斷多元醇通路而發(fā)揮作用。糖尿病并發(fā)癥是醛糖還原酶抑制劑研究開發(fā)的首個(gè)適應(yīng)癥，近年研究發(fā)現(xiàn)，在高滲、缺血、促生長(zhǎng)因子、氧化應(yīng)激、腫瘤細(xì)胞增殖等非糖尿病狀態(tài)下AR活性均可以增強(qiáng)，活化的AR促進(jìn)炎癥反應(yīng)，引起靶器官損害。由于高血壓腎損害是一種炎癥反應(yīng)，又是一種氧化應(yīng)激狀態(tài)，因此，依帕司他可能對(duì)高血壓腎臟損害具有一定的保護(hù)作用。

本研究發(fā)現(xiàn)高血壓腎病患者尿蛋白水平與血漿 hsCRP、IL-6均增高，而給予依帕司他治療6月后，治療組的 MA、hsCRP、IL-6均較對(duì)照組顯著降低，并且在尿蛋白減少的同時(shí)，血漿hs CRP、IL-6的水平也下降，提示炎性因子hs CRP、IL-6水平與高血壓腎病患者的蛋白尿相關(guān)，而依帕司他治療可以顯著降低患者的尿蛋白，可能與其抗炎作用有關(guān)。炎癥細(xì)胞因子水平的增高可導(dǎo)致血管內(nèi)皮持續(xù)損傷，大血管、微血管的長(zhǎng)期慢性病變直接導(dǎo)致各臟器并發(fā)癥的發(fā)生。炎癥可能是高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化共同的病理生理，更有研究認(rèn)為，這種過程也參與了慢性腎臟疾病。而依帕司他是體內(nèi)多元醇代謝系統(tǒng)中重要的醛糖還原酶抑制劑，醛糖還原酶是山梨醇合成途徑中的第一個(gè)酶［2］。依帕司他為多元醇通路的限速酶，其通過抑制醛糖還原酶(AR)活性，以減少山梨醇在細(xì)胞內(nèi)的堆積，減輕細(xì)胞的腫脹，降低了腎小球內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)壓，減少細(xì)胞生長(zhǎng)因子及炎性介質(zhì)，減輕腎臟細(xì)胞的增殖及ECM的積聚，起到降低尿蛋白、保護(hù)腎功能的作用。另外，依帕司他還可以減輕氧化應(yīng)激［3］。依帕司他不僅可以延緩高血壓和蛋白尿的發(fā)生，而且能防止腎小球基底膜的肥厚、系膜的擴(kuò)張和基底膜負(fù)電荷的丟失。加速的多元醇代謝致 NAD+-NADH轉(zhuǎn)化減少引起DAG重新合成增多，而增多的 DAG激活PKC。在體外培養(yǎng)的人系膜細(xì)胞中，依帕司他可抑制PKC激活，而且可以通過抑制PKC的活性而抑制人系膜細(xì)胞分泌TGF-B1，而TGF-B1是目前發(fā)現(xiàn)最重要的促進(jìn)腎纖維化、腎小球硬化的細(xì)胞因子［4］。另外，醛糖還原酶抑制劑可以抑制纖維連結(jié)蛋白、IV型膠原等細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生增多［5］?？傊?，依帕司他對(duì)腎臟的保護(hù)可能與 PKC、TGF-B1途徑抑制及細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生減少有密切關(guān)系，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

1 余振球，趙連友，劉國仗，主編.高血壓疾病診療規(guī)范［M］．北京:科學(xué)出版社，2006:708－709.

2 吳旭斌，楊成悌，于靜，等.炎癥在高血壓病患者腎功能損害中的作用［J］．高血壓雜志，2003，11(1):16 －18.

3 鄭琪蓉，蘇青.依帕司他的藥理作用及臨床應(yīng)用［J］．中國新藥與臨床雜志，2006，25(11):876－884.

4 ISH IIH，TADA H，ISOGA IS.An aldose reductase inhibitor prevents gl-ucose-induced increase in transforming growth factor-beta and protein kinase C activity in cultured mesangial cells［J］．Diabetologia，1998，41:362－364.

5 PHILLIPSA，STEADMAN R，MORRISEY K，etal.Exposure of human renal prox-imal tubular cell s to glucose leads to accumulation of type IV collagen and fi bronectin by decreased degradation［J］，Kidney Int，1997，52:973 －984.