丹參酮ⅡA對(duì)充血性心力衰竭患者心功能和血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能的影響1）

李朝梁，黃文艷，石秋玲，李 博，楊 慧，朱平先

近年來(lái)國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家對(duì)心力衰竭（心衰）的防治研究取得了一些效果，然而心衰的療效仍不夠理想，進(jìn)一步研究心衰的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制，尋找新的更有效的治療方法和藥物是當(dāng)前的一項(xiàng)重要任務(wù)。本研究采用丹參酮ⅡA治療充血性心力衰竭（CHF）患者，通過(guò)觀察治療前后血管性假血友病因子（vWF）和6－酮－前列腺素F1α（6－keto－PGF1α）與心衰嚴(yán)重程度的關(guān)系，以及心功能和一氧化氮（NO）等變化，探討丹參酮ⅡA對(duì)CHF患者血管內(nèi)皮的保護(hù)作用和心功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 采集2009年10月—2011年9月住院的心力衰竭患者，參照Framingham心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為CHF102例，男57例，女45例；年齡43歲～68歲（57.02歲±5.52歲）。按美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)，心功能為Ⅱ級(jí)～Ⅳ級(jí)。心臟超聲示左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜50%。其中缺血性心臟病67例，擴(kuò)張型心肌病11例，高血壓性心臟病34例。將102例患者分為常規(guī)組和丹參酮ⅡA組各51例，兩組患者性別、原發(fā)病、肝腎功能、電解質(zhì)和心功能分級(jí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。正常對(duì)照組42名，為同期門(mén)診健康體檢者，男26名，女16名，年齡41歲～60歲（54.55歲±5.89歲），無(wú)高血壓、糖尿病及結(jié)締組織病等病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性或陳舊性心肌梗死；嚴(yán)重心律失常、心房顫動(dòng)；中重度慢性阻塞性肺部疾??；嚴(yán)重肝腎功能不全；中重度咳嗽未控制者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 常規(guī)組使用抗心衰治療，包括休息、癥狀限制性運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯劑、洋地黃和利尿劑。丹參酮ⅡA組在常規(guī)組治療基礎(chǔ)上加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液（上海第一生化藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H31022558）60 mg加入5%葡萄糖溶液250mL中靜脈輸注，1次/日，每組治療2周。

1.2.2 標(biāo)本處理和測(cè)定 健康對(duì)照組于入選當(dāng)天，CHF患者于入院第1天和治療后2周，分別晨空腹抽取肘靜脈血5 mL，分離血漿，采用放射免疫法和雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法，進(jìn)行6－keto－PGF1α和v WF含量測(cè)定，藥盒均由北京東亞技術(shù)研究所提供。用ELISA法檢測(cè)NT－proBNP濃度（美國(guó)ADL公司），用硝酸還原酶法檢測(cè)NO（晶美生物公司）。均嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行檢測(cè)。超聲心動(dòng)圖測(cè)LVEF（改良SIMPSON法）。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 按照1993年國(guó)家衛(wèi)生部藥政局頒布的充血性心力衰竭臨床研究指導(dǎo)原則評(píng)定。顯效：治療后心功能恢復(fù)為Ⅰ級(jí)或心功能改善2級(jí)；有效：心功能改善1級(jí)，但未達(dá)到Ⅰ級(jí)心功能；無(wú)效：用藥前后心功能分級(jí)無(wú)變化或病情惡化或死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，對(duì)結(jié)果進(jìn)行F檢驗(yàn)、配對(duì)t檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 心衰組和對(duì)照組基線(xiàn)資料比較 心衰組與對(duì)照組年齡、性別、并發(fā)癥比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與對(duì)照組比較，心功能Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)患者血NO、LVEF、6－keto－PGF1α差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Ⅱ級(jí)～Ⅳ級(jí)患者 NT－proBNP、vWF差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。詳見(jiàn)表1。

表1 心衰組與對(duì)照組各檢測(cè)指標(biāo)比較（±s）

表1 心衰組與對(duì)照組各檢測(cè)指標(biāo)比較（±s）

與對(duì)照組比較，1）P＜0.05，2）P＜0.01

組別 n LVEF（%） NO（μmol/L） NT－proBNP（ng/L）6－keto－PGF1α（ng/L） v WF（%）對(duì)照組 42 58.86±5.45 24.86±8.84 4.04±0.10 76.98±23.14 92.68±36.94心衰組 Ⅱ級(jí) 12 43.44±3.02 29.53±8.54 4.71±0.171） 71.98±21.20 134.08±26.171）Ⅲ級(jí) 54 38.32±3.561） 37.42±15.261） 5.38±0.342） 65.75±19.691） 173.57±38.341）Ⅳ級(jí) 36 35.72±4.701） 40.55±14.151） 5.72±0.232） 52.68±11.611） 230.12±42.331）F 值 7.53 5.49 6.72 13.76 24.93 P＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 丹參酮ⅡA組與常規(guī)組心功能及6－keto－PGF1α及vWF含量比較 治療后2周，丹參酮ⅡA組較常規(guī)組NYHA心功能分級(jí)明顯改善（P＜0.05），6－keto－ PGF1α含量和LVEF明顯增加，血vWF、NT－proBNP和NO明顯降低（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 丹參酮ⅡA組與常規(guī)組心功能及6－keto－PGF1α及v WF含量比較（±s）

表2 丹參酮ⅡA組與常規(guī)組心功能及6－keto－PGF1α及v WF含量比較（±s）

與同組治療前比較，1）P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，2）P＜0.05

組別 n NO（μmol/L） LVEF（%） NT－proBNP（ng/L） 6－keto－PGF1α（ng/L） vWF（%）丹參酮ⅡA組 治療前 51 41.13±13.76 30.72±6.18 5.57±0.34 40±12 200±36治療后 51 26.03±13.101）2） 38.74±8.801）2） 4.91±0.231）2） 68±521）2） 112±301）2）常規(guī)組 治療前 51 43.11±15.02 32.10±8.32 5.41±0.20 41±46 200±36治療后 51 31.73±21.111） 33.90±7.171） 5.37±0.231） 50±141） 133±251）

2.3 丹參酮ⅡA組與常規(guī)組臨床療效比較 丹參酮ⅡA組51例，顯效14例，有效33例，無(wú)效4例，總有效率為92.16%。丹參酮ⅡA組51例，顯效7例，有效30例，無(wú)效14例，總有效率為72.55%。兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討 論

慢性充血性心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的病理生理過(guò)程極其復(fù)雜，主要是以心室功能和神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)異常為特征，伴有心輸出量的相對(duì)或絕對(duì)不足，由此而導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS）過(guò)度激活及血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)與功能的改變，其主要表現(xiàn)為兒茶酚胺、AngⅡ、內(nèi)皮素、血栓素A2等縮血管物質(zhì)明顯增加及舒血管活性物質(zhì)如前列環(huán)素減少；內(nèi)皮細(xì)胞受損，內(nèi)皮素和一氧化氮釋放失衡，可造成內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒縮異常，動(dòng)脈阻力增加，心肌細(xì)胞壞死、纖維化，心肌肥厚，從而使心臟泵功能受損[1]。目前，心衰的診斷主要依賴(lài)臨床評(píng)定和心臟超聲心動(dòng)圖對(duì)左室收縮功能的測(cè)定。NT－proBNP濃度隨著心衰的進(jìn)展而增加，與預(yù)后有關(guān)，對(duì)評(píng)價(jià)治療效果具有指導(dǎo)作用[2]。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)及歐洲心臟病協(xié)會(huì)已將腦鈉肽列入心衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。心衰時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，內(nèi)源性NO水平顯著升高，且與心衰的嚴(yán)重程度一致[3]。vWF是一種高分子糖蛋白，由血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨核細(xì)胞合成，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，v WF釋放增多，測(cè)定其濃度可反映血管內(nèi)皮功能狀態(tài)，是目前公認(rèn)的有價(jià)值的內(nèi)皮損傷標(biāo)志物[4]。6－keto－PGF1α為血管壁內(nèi)皮細(xì)胞分泌的前列環(huán)素I2（PGI2）的穩(wěn)定代謝產(chǎn)物，內(nèi)皮損傷時(shí)，血管壁內(nèi)皮細(xì)胞分泌的PGI2減少，其代謝產(chǎn)物6－keto－PGF1α水平降低，因此，6－keto－PGF1α水平能間接反映血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能狀態(tài)[5]。本研究對(duì)血漿v WF及6－keto－PGF1α在各心功能分級(jí)組間比較發(fā)現(xiàn)，心衰患者血漿v WF和6－keto－PGF1α水平分別顯著高于、低于正常人，表明慢性心衰患者存在內(nèi)皮功能障礙，與文獻(xiàn)[6，7]報(bào)道一致。且血漿vWF及6－keto－PGF1α含量與心衰的嚴(yán)重程度分別呈正相關(guān)與負(fù)相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)CHF患者血漿vWF及6－keto－PGF1α與LVEF有良好相關(guān)性，與 Meyer等[8]報(bào)道一致。丹參酮ⅡA是丹參中最豐富、結(jié)構(gòu)最具有代表性的丹參酮[9]，是活血化瘀中藥丹參的脂溶性有效單體，具有抗缺血、缺氧，改善微循環(huán)，抑制血小板黏附聚集功能和抗血栓形成作用[10]。Takenhashai等[11]報(bào)道，丹參酮ⅡA具有保護(hù)心肌、抑制心肌細(xì)胞肥大的作用，認(rèn)為丹參酮ⅡA可抑制堿性纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的人血管平滑肌細(xì)胞DNA的合成，阻止心肌成纖維細(xì)胞的增殖和膠原的合成，清除氧自由基，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性，從而保護(hù)心功能，該作用的產(chǎn)生可能與丹參酮ⅡA抑制心臟局部的RAAS系統(tǒng)有關(guān)。國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，TSN可通過(guò)降低c－fosmRNA，抑制心肌細(xì)胞肥大，抵抗心室重塑，改善CHF患者的心功能[12，13]。總之，通過(guò)對(duì)102例慢性心衰患者研究發(fā)現(xiàn)，隨著心衰的加重，血v WF、NO和NT－proBNP明顯增加，而6－keto－PGF1α則明顯降低，與心衰嚴(yán)重程度一致。經(jīng)2周治療后，丹參酮ⅡA組較常規(guī)組心功能明顯改善，6－keto－PGF1α和LVEF明顯增高，v WF、NT－proBNP和NO明顯降低，故丹參酮ⅡA可顯著改善慢性心衰患者的心功能，可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能改善有關(guān)。同時(shí)本研究結(jié)果也提示，血漿v WF和PGI2的代謝產(chǎn)物6－keto－PGF1α是反映血管內(nèi)皮功能損傷和CHF時(shí)病情監(jiān)測(cè)的較好指標(biāo)。

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