遺傳與失語癥語言障礙研究

宋 偉 ，薛紅莉

(1.江蘇師范大學 語言研究所，江蘇 徐州;2.北京師范大學 認知神經(jīng)科學與學習國家重點實驗室，北京100875)

引 言

進化人類學家的研究表明，語言能力的獲得是人類進化史上具有重大意義的事件，自從有了語言，人腦其他高級功能如思維、記憶、情緒、注意等才獲得了飛躍式的發(fā)展，才有了人類璀璨的文明，從而最終成為地球的主宰者[1]。引起學者們關注語言與基因遺傳關系的是Hurst于1990年發(fā)表的有關英國一個KE家族的報告[2]。

隨著數(shù)量遺傳學分析技術的出現(xiàn)，對語言特異性成分的基因相關度研究也就成為可能。如Bishop等人2006年的研究表明，語音短時記憶的遺傳度為61%，詞法形態(tài)為74%，句法為82%，詞匯為1%[3]。這種技術同時還可以分析這些語言成分的差異多大程度上是由于基因導致，多大程度上是由于環(huán)境或其他原因導致。人類23對染色體中究竟在什么地方存在語言基因?它是如何控制調節(jié)大腦相關的腦區(qū)結構，從而使人類具有語言能力的呢?

一、語言與遺傳研究的價值

第一，可以發(fā)現(xiàn)導致語言障礙基因的生物表達途徑和功能演變過程，進而確定其致病機理并進行針對性地康復和治療。語言是人類心智中一個特異的模塊，是一個有著普遍語言特性的高度自足的關系系統(tǒng)。而多數(shù)神經(jīng)科學家和心理學家卻認為語言是人類認知能力的一部分，與認知表征能力、記憶能力、在線加工能力、概念發(fā)展程度和社會化發(fā)展程度都有關系。因此，對語言遺傳屬性的研究，有助于判斷哪個模型更好或提出新理論。

二、語言障礙和基因遺傳研究介紹

第二，有助于解決神經(jīng)科學家、心理學家和語言學家對語言能力的爭論。多數(shù)語言學家認為

1.發(fā)展性失讀癥

發(fā)展性失讀癥(developmental dyslexia)指的是閱讀和拼寫過程中表現(xiàn)出來的障礙，這些兒童一般智商正常，感知覺正常，神經(jīng)和心理發(fā)育也正常，但存在語音障礙問題，如語音意識貧乏，語音精細調控能力差，言語短時記憶差，詞匯提取較慢等。

有學者認為這些患者可能在語音音流的時間精細分辨度和空間精細分辨度上存在缺陷，從而造成語音表征不精確;也有學者認為有可能是語音表征通達上如短時記憶提取方面存在障礙造成的。學者一般認為發(fā)展性失讀癥能最終有助于解釋語言中基因的作用，特別是語音引起的發(fā)展性失讀癥基因的解釋上。但目前，學者對語音障礙及其認知神經(jīng)機制仍然不清楚。

Galaburda等人(2006)發(fā)現(xiàn)發(fā)展性失讀癥患者在左外側裂(維厄斯裂，left peri－sylvian fissure)異常[4]。后來的功能磁共振成像(fMRI)研究也證實這一點，發(fā)現(xiàn)這部分腦區(qū)灰質密度、白質連接各向異性以及該區(qū)大腦活動都存在異常[5]。學者認為發(fā)展性失讀癥的原因可能是由于某些基因變異干擾了正常的神經(jīng)生長遷移擴散，從而使相關腦區(qū)的皮層發(fā)育(Ⅰ層、Ⅱ層)錯亂，造成這些腦區(qū)發(fā)育異位或溝回異常。如與失讀癥相關的DYX1C1、DCDC2、KIAA0319等基因變異導致左外側裂(維厄斯裂)皮層神經(jīng)元分布錯亂，而該區(qū)又與言語加工和閱讀有關。在腦功能成像(fMRI)研究中表現(xiàn)為灰質密度減少，白質各向異性不豐富等現(xiàn)象。這些異常造成了語音加工能力障礙，口語習得影響不大，但對書面閱讀卻造成了很大影響，因為書面閱讀需要調用這些語音加工能力，因此引起了失讀癥障礙。

2.特異性語言障礙

特異性語言障礙 (Specific language impairment，SLI)指的是兒童的腦高級功能中語言習得功能發(fā)生問題，其它功能如思維、記憶、情緒等均正常的一種發(fā)展發(fā)育障礙。它與心智發(fā)育遲緩、自閉癥、大腦損傷、癲癇、失聰沒有必然聯(lián)系，也與生長的環(huán)境沒有聯(lián)系。

患有SLI的兒童，其言語表現(xiàn)也不盡相同，但都具有典型的言語發(fā)展遲緩、詞匯量不多，理解和表達不強，言語短時記憶低，詞法和句法錯誤頻繁等共同特征。SLI兒童的語言障礙原因，有學者認為是由于知覺(如聽覺)障礙造成的[6]，有的學者則認為是由于更一般的認知障礙造成的[7]。

通過fMRI等手段的研究，學者們發(fā)現(xiàn)，語言特異性障礙兒童的語言區(qū)存在異常，如外側裂(維爾斯裂)左右不對稱，左側的額下溝(IFG，布洛卡區(qū))和顳平面通常比右邊的大[8]。還有學者報道，某些SLI兒童左側額下回發(fā)現(xiàn)額外增加的腦溝。SLI兒童大腦體積一般較大，白質較多，但灰質和尾狀核體積較小[9]。

有關基因與SLI的研究雖有一些成果，但不如發(fā)展性失讀癥那樣豐碩。Plante于1991年報道說，外側裂的非典型不對稱在下一代中不止一個孩子身上發(fā)現(xiàn)[10]。Bishop等人曾報道說，在雙生子的SLI中，句法和詞法有共同的基因基礎，而語音短時記憶卻沒有[3]。在基因組水平上，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的有3個染色體上的基因可能與SLI有關，它們位于第13、16、19對染色體上[11][12]。

3.言語發(fā)音障礙

言語發(fā)音障礙兒童 (speech sound disorder，SSD)言語發(fā)聲不準，口齒不清，較難聽懂，如語音滑落或語音替換。3歲兒童中一般有15%發(fā)生率，6歲兒童一般則有3.8%的發(fā)生率。目前對言語發(fā)音障礙的研究較少，文獻不多，對其明確的分類還不明晰。Stein等人研究表明，SSD兒童一般患有失讀癥障礙，因此，學前兒童若患有SSD，將來極有可能患有失讀癥。其可能相關的基因位于第3、6、15對染色體上，對之進行研究，將有助于揭示言語發(fā)聲和語音的基因基礎[13]。

4.發(fā)展性言語發(fā)音失用癥

發(fā)展性言語發(fā)音失用癥(Developmental verbal dyspraxia，DVD)，也稱為兒童期言語運用不能，是言語發(fā)音障礙SSD中的一種。該患者兒童在發(fā)音上存在障礙，其舌頭、嘴唇、上下顎、齒齦等發(fā)音器官不能協(xié)調。

Fisher等人對其中由一個單一基因引起的DVD亞類型的研究最為引人注目，他們得到了相當充分的證據(jù)表明該類型DVD是由基因引起的[14][15]。這就是著名的KE家族。該家族50%以上的成員，連續(xù)3代15人，患有嚴重的言語障礙，而且都是常染色體遺傳，即第七對常染色體上FOXP2基因片段中的一個核苷酸發(fā)生突變，從而導致其編碼的蛋白質發(fā)生變異，最終導致患者言語和語法受損。很多學者試圖確認該家族語言障礙成員確切的遺傳根源到底在哪里，是如何導致他們言語和語言出現(xiàn)問題的，以圖探究言語和語言表型和基因型的關系。

圖1.KE家族在FOXP2基因上變異(帶箭頭位置)

造成KE家族語言障礙的FOXP2基因在人類正常進化上的變異改變了相關蛋白質的形態(tài)，它通過一組編碼控制生成一類特異蛋白質，然后這組蛋白質根據(jù)自己結構的特異性來控制靶標基因，再進而控制相關蛋白質的合成。正是由于FOXP2的基因變異賦予了人類更高水平的控制嘴和喉嚨肌肉協(xié)調能力，從而使人類發(fā)出更豐富多變的聲音，為語言的產(chǎn)生打下了堅實基礎。但在KE家族，F(xiàn)OXP2卻發(fā)生了有害的變異，從而出現(xiàn)了語言障礙。

有的語言學家起初認為是他們的語法加工能力受到損害，而其他學者注意到這些成員其實主要是言語發(fā)音障礙[2][16]。后來，Gopnik和Watkins等學者對KE家族成員進行語言測驗，發(fā)現(xiàn)患病成員相對于正常成員來說，在詞語流利度、非詞拼寫、詞匯判讀、句法理解和生成等方面都有不同程度的障礙[17]。因此，KE家族中成員的言語障礙到底是言語發(fā)音方面的運動協(xié)調引起的還是由于語言本身某些成分的障礙引起的，目前還有爭論。學者們認為KE家族的基因紊亂可能對語言習得及其后的語言能力發(fā)展造成重要的影響。

在Bartlett(2002)和語言特異性障礙征募計劃(SLI consortium，2002)創(chuàng)建了新的基因分析技術以后，通過基因克隆來研究疾病和功能障礙的潛在基因聯(lián)系方法越來越多了[18][11]，這就使FOXP2基因與語言相關的研究繼續(xù)深入發(fā)展獲得了可靠的技術保證。

Enard在2009年通過將人類語言基因FOXP2植入老鼠體內的方法[19]，發(fā)現(xiàn)植入語言基因的老鼠比正常老鼠在大腦皮層和基底節(jié)的聯(lián)系上豐富，其在基底節(jié)的神經(jīng)元軸突增長，樹突密度變厚，可塑性增強，能發(fā)出較低波段的超聲波，從而進一步說明了該基因在人類語言能力進化和人類語言器官進化中的重要作用。

三、總論

總之，1990年KE家族的發(fā)現(xiàn)，引起了學者對語言基因的研究熱潮。經(jīng)過近十幾年來多學科學者的努力，使人們對語言與基因的關系的認識豐富了許多?，F(xiàn)在學者們傾向于認為FOXP2基因既不是純粹的語法基因，語言基因，也不是大腦基因，更不是人類特有的基因，動物也有FOXP2基因。FOXP2是一個高度自備保守性的轉錄因子，在胚胎發(fā)育、嬰兒出生后以及器官發(fā)育中都發(fā)揮著近乎相同的生物轉錄作用[20]。

同樣重要的是，我們也必須知道人類的某些基因變異會特異性地使人類具有語言功能或導致語言功能障礙。如現(xiàn)在很多研究發(fā)現(xiàn)，雖然很多動物也具有FOXP2基因，但似乎只有人類的FOXP2基因上的兩個核苷酸變異才導致人類具有復雜的言語溝通能力。另外某些變異則由于其各自不同的遺傳學功能，在不同器官的作用以及不同發(fā)育階段的表現(xiàn)而表現(xiàn)出不同的言語障礙類型，如上面提到的發(fā)展性失讀癥、特異性語言障礙、言語發(fā)音失用癥等。

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