抗甲狀腺藥物誘發(fā)ANCA相關(guān)血管炎的發(fā)病機制研究

周波 池蓮祥 聶本遂

（1廣東省湛江市中心人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，湛江524000；2廣東省深圳市第八人民醫(yī)院·南方醫(yī)科大學附屬深圳寶安醫(yī)院內(nèi)分泌科，深圳518101）

抗甲狀腺藥物誘發(fā)ANCA相關(guān)血管炎的發(fā)病機制研究

周波1池蓮祥2聶本遂2

（1廣東省湛江市中心人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，湛江524000；2廣東省深圳市第八人民醫(yī)院·南方醫(yī)科大學附屬深圳寶安醫(yī)院內(nèi)分泌科，深圳518101）

目的研究抗甲狀腺藥物誘發(fā)ANCA相關(guān)血管炎的發(fā)病機制。方法將我院接收的患者分為PTU和MMI2組，每組均為25例患者，前者使用丙基硫氧嘧啶（PTU）進行治療，后者使用他巴唑（MMI）進行治療。結(jié)果藥物治療2年過程中，PTU組6/25例（24）和MMI組5/25例（20）患者發(fā)生小血管炎（24%vs.20%，χ2=0.17，P=0.70），其中PTU組4/6（66.7）例與MMI組0/5（0）例ANCA陽性（66.7%vs.0%，χ2=2.75，P=0.06）。TPOA陽性患者與陰性患者ANCA檢出無明顯差別（0%vs.10.26%，χ2=1.23，P =0.26）。結(jié)論丙基硫氧嘧啶（PTU）在治療甲亢過程中可以誘發(fā)ANCA及ANCA相關(guān)血管炎，而他巴唑（MMI）可能誘發(fā)與ANCA無關(guān)血管炎。

Graves?。豢怪行粤＜毎麧{抗體；抗甲狀腺藥物

原發(fā)性甲狀腺功能亢進癥（Graves’disease-GD）是一種常見的內(nèi)分泌方面疾病，目前主要以藥物治療為主，所用藥物主要有丙基硫氧嘧啶（PTU）及他巴唑（MMI）兩種。自1992年Stankus和Johnson[1]首先報道PTU誘發(fā)的表現(xiàn)為呼吸衰竭的抗中性粒細胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic autoantibodies，ANCA）陽性高敏感性血管炎。以及1993年Dolman KM[2]第一次從PTU治療的甲狀腺功能亢進癥發(fā)生小血管炎患者血清中檢測出ANCA，自此之后，國內(nèi)外不斷出現(xiàn)相關(guān)的報道。也有部分報道MMI治療時引起了ANCA陽性血管炎[3]。筆者深圳市第八人民醫(yī)院對接收的50例甲狀腺功能亢進癥患者進行了深入的研究，并通過隨訪比較了患者在治療前后的變化，以期探究ANCA相關(guān)小血管炎的發(fā)病機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料自2005年06月至2007月12月，深圳市第八人民醫(yī)院內(nèi)分泌科共接收50例初診為甲亢的門診患者。其中女性36例，男性14例；年齡從12～54歲，平均年齡（31.62±8.95）歲。隨機分配到PTU組（PTU治療）與MMI組（MMI治療），每組25例。

1.2 方法于晨起7時采非抗凝血5ml，室溫靜置30～60min，離心4000r/min，5min后，取上層血清，然后置于-20℃以下進行凍存以待測定各項指標。

1.2.1 激素測定采用化學發(fā)光酶免疫測定法對FT3、FT4、TSH進行測定，采用放射免疫分析方法（RIA）對PTOA及TGA進行測定。

1.2.2ANCA檢測用IIF方法對所有血清標本的ANCA進行檢測[4]。若測定結(jié)果為陽性，則再對患者進行特異性ELISA檢測特異性抗原。

1.2.3 隨訪每1～3月檢查FT4，F(xiàn)T3，TSH，血常規(guī)，尿常規(guī)，腎功能，肝功能，記錄臨床癥狀和體征。在患者進行首次診斷和進行藥物治療后的2年檢測患者的ANCA和ANA。

1.2.4 藥物引起小血管炎的臨床診斷標準①非特異癥狀：發(fā)熱、乏力及體重下降等；②關(guān)節(jié)痛、肌肉痛；③皮膚損害：皮疹、皮膚潰瘍；④五官損害：口腔潰瘍、耳鳴耳聾、鼻炎、鞏膜炎；⑤單神經(jīng)炎。對患者使用PTU或MMI治療后，若出現(xiàn)以上標準中的任意3條，或僅肺臟出現(xiàn)呼吸衰竭或咯血，或僅腎臟出現(xiàn)腎功能受損、血尿以及蛋白尿等現(xiàn)象，即可確定患者具有ANCA相關(guān)小血管炎的癥狀。

2 結(jié)果

抗甲狀腺藥物治療1年后情況：口服抗甲狀腺藥物治療1年后，PTU治療組25例患者中共有6例（24）患者發(fā)生小血管炎樣臨床表現(xiàn)，MMI治療組25例患者中出現(xiàn)小血管炎樣癥狀的患者共有5例（20%）患者發(fā)生臨床表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)較輕。兩種用藥后引起小血管炎發(fā)生率無明顯差異（24%vs.20%，χ2=0.17，P=0.70）?？诜辜谞钕偎幬镏委?年后，TPOA及TGA陽性率均為22%，抗體陰轉(zhuǎn)率11/21（52.38）。TPOA及TGA抗體轉(zhuǎn)陽性1例，轉(zhuǎn)陽率1/29（3.45）。4例血清ANCAIIF檢測陽性，TPO均為陰性（其中1例為初診時甲狀腺抗體檢測陽性，經(jīng)治療后陰轉(zhuǎn)者；其它3例均為治療前后抗體持續(xù)陰性）。TPOA陽性患者與陰性患者ANCA檢出無明顯差別（0%vs.10.26%，χ2=1.23，P=0.26）。治療前后TPOA陽性患者與陰性患者ANCA檢出均無明顯差別。見表1。

表1 血管炎的發(fā)生及甲狀腺抗體，ANCA檢測情況（n）

3 討論

作為硫脲類抗甲狀腺藥物的PTU，在T4轉(zhuǎn)化為T3的過程中，它具有明顯的抑制作用，并成為治療甲狀腺功能亢進方面的第一選擇藥物[5]，經(jīng)過統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，服用該藥物的不良反應(yīng)率僅為5%左右，當患者具有中毒性肝炎、ANCA相關(guān)小血管炎以及粒細胞缺乏癥等癥狀時，會出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)。MMI是咪唑類抗甲狀腺藥物，其作用機制與PTU相同，都可抑制甲狀腺激素合成，不良反應(yīng)與PTU類似，但發(fā)生率公認較前者高。

目前醫(yī)學界并不十分清楚因PTU而引起ANCA的發(fā)病機制。部分專家學者認為PTU在患者體內(nèi)是MPO的酶反應(yīng)底物，當中性粒細胞被各種致炎因子激活而出現(xiàn)活化時，會出現(xiàn)脫顆粒反應(yīng)，從而將MPO釋放出來，并把PTU轉(zhuǎn)化為具有一定細胞毒性的代謝產(chǎn)物，并與中性粒細胞內(nèi)多種核抗原和胞質(zhì)抗原進行結(jié)合，從而產(chǎn)生免疫原性[6]。T細胞識別出此抗原復合物，從而對B細胞進一步的活化以產(chǎn)生自身抗體。藥物的毒性代謝產(chǎn)物、ANCA及中性粒細胞的脫顆粒反應(yīng)釋放的氧自由基和蛋白酶，均會損傷小血管的免疫性，從而形成小血管炎。本次研究中，治療前后TPOA陽性患者與陰性患者ANCA檢出均無明顯差別，提示ANCA與TPOA無交叉反應(yīng)，ANCA與甲狀腺疾病本身可能無關(guān)[7]。

本次研究中，接收的50例患者中有10例患者出現(xiàn)了肌痛、血尿、皮損、多關(guān)節(jié)疼痛以及小血管炎等非特異性癥狀，但是僅在4例患者中檢測到血清ANCA陽性，并全部是服用PTU治療的患者。這種現(xiàn)象說明，在采用PTU進行治療甲亢過程中，會導致ANCA及ANCA相關(guān)小血管炎，而MMI則不會導致ANCA及ANCA相關(guān)小血管炎，但是會導致非ANCA相關(guān)小血管炎癥狀。也就是說PTU與ANCA陽性具有明顯的相關(guān)性，但與血管炎并不存在明顯的聯(lián)系，Sato H等人認為，ANCA陽性的患者可能只是更容易進展到血管炎的亞群，然而進展到血管炎還需要其他相關(guān)因素的參與才能完成。

[1]SJStankus,NTJohnson.Propylthiouracil-inducedhypersensitivity vasculitis presenting as respiratory failure[J].Chest,1992,102:1595-1596.

[2]Dolman KM,Gans RO,Vervaat TJ,et al.Vasculitis and antineutrophil cytoplasmic autoantibodies associated with propylthiouracil therapy[J]. Lancet,1993,342:651-652.

[3]Kawachi Y,Nukaga H,Hoshino M,et al.ANCA-associated vasculitis and lupus-like syndrome caused by methimazole[J].Clin Exp Dermatol.1995, 20(4):345-347.

[4]鄭德頤.他巴唑治療甲狀腺功能亢進引起腎病綜合癥一例報告[J].中華內(nèi)科雜志,1982,(5):305.

[5]PoomthavornP,MahachoklertwattanaP,Tapaneya-OlarnW,etal. Antineutrophiliccytoplasmicantibody-positivesystemicvasculitis associated with propylthiouracil therapy:report of 2 children with Graves' disease[J].J MedAssoc Thai.2002,85(Suppl 4):S1295-1301.

[6]Harper L,Cockwell P,Savage CO.Case of propylthiouracil-induced ANCA associated small vessel vasculitis[J].Nephrol Dial Transplant,1998,13: 455-458.

[7]Noh JY,Asari T,Hamada N,et al.Frequency of appearance of myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody(MPO-ANCA)in Graces’disease patients treated with propylthiouracil and the relationship betweenMPO-ANCA and clinical manifestations[J].Clinical Endocrinol (Oxf),2001,54:651-654.

10.3969/j.issn.1672-2779.2012.08.112

1672-2779（2012）-08-0160-02

：蘇玲

2012-03-01）