6-甲基-1-茚酮的光敏化合成與純化

王帥，董偉兵，孟繁博，張俊杰

(1.河北聯(lián)合大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院，河北 唐山 063009;2.河北聯(lián)合大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，河北 唐山 063009)

取代茚酮是重要的藥物合成前體，常用于藥物合成。茚酮結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物、農(nóng)藥等生物活性分子中，也是有機(jī)發(fā)光、光致變色、染料等材料中的重要結(jié)構(gòu)單元。近年來關(guān)于茚酮類化合物的報(bào)道較多［1-3］。利用光化學(xué)合成茚酮具有比以前的方法更簡(jiǎn)潔、合成反應(yīng)的中間步驟少、產(chǎn)率高等特點(diǎn)，且產(chǎn)物易分離、反應(yīng)條件溫和［1］。本研究是對(duì)光化學(xué)合成6-甲基-1-茚酮方法的改進(jìn)，極大地簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝，實(shí)現(xiàn)了綠色化學(xué)反應(yīng)，具有較好的應(yīng)用前景。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑和儀器

除非特殊說明，化學(xué)試劑一般為化學(xué)純，溶劑二甲苯為分析純。

Bruker EQUINOX 55型紅外光譜儀;Bruker 300 MHz核磁共振光譜儀;Thermo Finnigan Polaris Q氣質(zhì)聯(lián)用儀(HP-5型毛細(xì)管柱);Hewlett Packard Model HP 6890 Series氣相色譜儀(HP－5型毛細(xì)管柱);VARIAN Cary-100 Bio紫外分光光度計(jì);北京泰克儀器有限公司X－4型數(shù)字顯微熔點(diǎn)儀(熔點(diǎn)未校正)。

TLC板(自制)。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 傅-克(Friedel-Crafts)?；磻?yīng)

取對(duì)二甲苯19.0mL(150.0mmol)于100mL四口燒瓶中，加入3.0mL氯乙酰氯(37.1mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入5.50g(41.2mmol)無水三氯化鋁。在電磁攪拌和冰浴條件下，反應(yīng)1小時(shí)。在室溫條件下攪拌2小時(shí)，可見大量鹽酸產(chǎn)生，可使?jié)駶?rùn)試紙變紅。鹽酸應(yīng)導(dǎo)入到氫氧化鈉溶液中吸收。必要時(shí)可以用石油醚稀釋。

反應(yīng)的混合物，倒入100mL含有4mL濃鹽酸的冰水混合液中，放置到冰融化后，用100mL對(duì)二甲苯分兩次萃取，合并有機(jī)相并用水萃取至中性。利用硫酸鎂干燥過夜。砂芯漏斗中墊入少許硅膠，抽濾。TLC板檢測(cè)。

1.2.2 苯甲酸-(2，5-二甲基)-苯甲酰甲基酯的合成

稱取2，5-二甲基-苯甲酰甲基氯546mg(310mmol)溶解于50mL二甲苯溶液中，加入316mmol相應(yīng)的羧酸和316mmol的三乙胺作為縛酸劑和500mg(310mmol)KI作為引發(fā)劑，在二甲苯中回流反應(yīng)120min。反應(yīng)的混合物經(jīng)乙酸乙酯和水萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥。抽濾，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫除有機(jī)溶劑后在石油醚中重結(jié)晶。TLC板檢測(cè)。

1.2.3 2，5-二甲基苯甲酰甲基氯的光解反應(yīng)研究

用對(duì)二甲苯稀釋?；磻?yīng)后的溶液，每加入10mL對(duì)二甲苯用TLC板監(jiān)測(cè)一次，稀釋后的濃度以用TLC板監(jiān)測(cè)時(shí)點(diǎn)的顏色深淺適中為宜。

取10mL溶液加入石英管中，通過改變溫度以及加入輔助試劑等在紫外燈下進(jìn)行光化學(xué)反應(yīng)，每二十分鐘監(jiān)測(cè)一次，觀察是否有新點(diǎn)產(chǎn)生。

2 結(jié)果與討論

2.1 傅-克?；磻?yīng)

試驗(yàn)中我們將對(duì)二甲苯的用量過量，對(duì)二甲苯既作為反應(yīng)原料，同時(shí)也是溶劑。反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過處理和硅膠過濾后，溶液仍有些顏色，此時(shí)可以利用活性炭吸附脫色，以保證后續(xù)的光化學(xué)反應(yīng)能夠有效的克服內(nèi)濾光效應(yīng)。

實(shí)驗(yàn)產(chǎn)物經(jīng)TLC板檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)除對(duì)二甲苯原料外，新生成產(chǎn)物為單點(diǎn)。經(jīng)過柱色譜分離產(chǎn)物，經(jīng)過波譜表征，與文獻(xiàn)報(bào)道相同［1］，證明產(chǎn)物 2，5-二甲基苯甲酰甲基氯生成。

圖1分別給出了2，5-二甲基苯甲酰甲基氯、苯甲酸-(2，5-二甲基)-苯甲酰甲基酯、6-甲基-1-茚酮在不同比例展開劑(乙酸乙酯:石油醚)中的遷移率曲線。由曲線1可以得出:應(yīng)用乙酸乙酯:石油醚=1:20展開劑，可以有效地將傅-克?；磻?yīng)中的產(chǎn)物2，5-二甲基苯甲酰甲基氯與弱極性的原料對(duì)二甲苯分離，達(dá)到純化2，5-二甲基苯甲酰甲基氯的目的。

圖1 各級(jí)產(chǎn)物遷移率曲線

2.2 苯甲酸-(2，5-二甲基)-苯甲酰甲基酯的合成

圖2 酯化反應(yīng)三乙胺用量曲線

圖3 酯化反應(yīng)苯甲酸用量曲線

2.2.1 三乙胺用量的影響

三乙胺能有效地催化2，5-二甲基苯甲酰甲基氯與苯甲酸的酯化反應(yīng)，圖2給出了三乙胺用量對(duì)酯化反應(yīng)產(chǎn)率的影響。由圖2可見，三乙胺的用量為2，5-二甲基苯甲酰甲基氯的1.2倍(摩爾比)時(shí)，酯化反應(yīng)產(chǎn)率可以達(dá)到95%以上。

2.2.2 苯甲酸用量的影響

羧基是一個(gè)較氯原子更好的離去基團(tuán)，文獻(xiàn)［1］曾用取代苯甲酰氯代烷酯化的方法得到相應(yīng)的酯，通過光解進(jìn)一步得到相應(yīng)的取代茚酮。圖3給出了2，5-二甲基苯甲酰甲基氯與苯甲酸的酯化反應(yīng)中苯甲酸的用量曲線。由圖3可見，苯甲酸的用量為2，5-二甲基苯甲酰甲基氯的1.2倍(摩爾比)時(shí)，酯化反應(yīng)產(chǎn)率可以達(dá)到96%以上。

苯甲酸-(2，5-二甲基)-苯甲酰甲基酯的分離，可以采用石油醚中重結(jié)晶或柱色譜分離，圖1中曲線2和曲線3分別給出了苯甲酸-(2，5-二甲基)-苯甲酰甲基酯和6-甲基-1-茚酮在不同比例展開劑(乙酸乙酯:石油醚)中的遷移率(Rf)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:柱色譜分離純化6-甲基-1-茚酮可以乙酸乙酯:石油醚=1:20進(jìn)行分離，去除2，5-二甲基苯甲酰甲基氯和苯甲酸-(2，5-二甲基)-苯甲酰甲基酯后，改用乙酸乙酯:石油醚=1:12的展開劑快速洗脫。收集的殘液可以進(jìn)一步用于傅-克?；磻?yīng)。苯甲酸-(2，5-二甲基)-苯甲酰甲基酯的表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道相同［1］。

2.3 2，5-二甲基苯甲酰甲基氯的敏化光解反應(yīng)

2.3.1 溫度對(duì)光解反應(yīng)的影響

實(shí)驗(yàn)研究了室溫和50℃條件下的2，5-二甲基苯甲酰甲基氯光解生成6-甲基-1-茚酮的現(xiàn)象。在室溫中，光解產(chǎn)物生成率較低，光解3小時(shí)產(chǎn)率約為5%;提高反應(yīng)溫度對(duì)于光化學(xué)反應(yīng)作用不大，由室溫升高到50℃時(shí)，光解3小時(shí)后產(chǎn)率提升至8%左右。

2.3.2 2，5-二甲基苯甲酰甲基氯光敏化現(xiàn)象的研究

考慮到苯甲酸-(2，5-二甲基)-苯甲酰甲基酯(量子效率0.23)比2，5-二甲基苯甲酰甲基氯(量子效率0.09)更容易光解的特點(diǎn)［1，4，5］，本文選擇了在50℃條件下，加入三乙胺、苯甲酸和少量碘化鉀邊酯化邊光解的方法合成6-甲基-1-茚酮。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:在50℃條件下，光解2小時(shí)，6-甲基-1-茚酮約占50%，苯甲酸-(2，5-二甲基)-苯甲酰甲基酯有45%，2，5-二甲基苯甲酰甲基氯還剩大約5%。可見6-甲基-1-茚酮的合成速度得到明顯提高，速率大約提高了16倍，也表明了苯甲酸具有敏化光解反應(yīng)的作用。本方法簡(jiǎn)化了反應(yīng)工藝和省略了酯化步驟，分離產(chǎn)物后的溶液可以進(jìn)一步用于傅-克?；磻?yīng)，節(jié)省了原料且減少了環(huán)境污染。

光解后的樣品經(jīng)過稀氫氧化鈉水溶液萃取，水相和有機(jī)相分別保存。水相被進(jìn)一步加熱除水，得到白色晶體，檢驗(yàn)后可知為苯甲酸。有機(jī)相旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫除溶劑，在石油醚中重結(jié)晶，得到相應(yīng)的取代茚酮，或通過色譜柱分離。分離后的殘液，可以經(jīng)過處理，再重新用于傅-克?；磻?yīng)，實(shí)現(xiàn)了綠色化學(xué)反應(yīng)。

2.3.3 光解反應(yīng)及其機(jī)理的探討

根據(jù)分離的產(chǎn)物分析，我們推測(cè)光化學(xué)反應(yīng)的機(jī)理如圖4所示。首先是在催化劑三乙胺的作用下，苯甲酸和2，5-二甲基苯甲酰甲基氯發(fā)生了酯化反應(yīng)，該酯受到光照，吸收光子后，形成單線激發(fā)態(tài)，經(jīng)過系間竄躍生產(chǎn)三重激發(fā)態(tài)。分子內(nèi)發(fā)生1，5位氫轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生了烯醇式形態(tài)的激發(fā)態(tài)，存在有順反兩種構(gòu)型。顯然只有反式構(gòu)型的形態(tài)有利于產(chǎn)生分子內(nèi)環(huán)化，即形成茚酮。釋放出的苯甲酸進(jìn)一步參與反應(yīng)，如此反復(fù)。

余下的有機(jī)殘液進(jìn)一步用于2，5-二甲基苯甲酰甲基氯的合成，這樣實(shí)現(xiàn)了綠色化學(xué)反應(yīng)，無有機(jī)殘液排放，有利于環(huán)境保護(hù)，降低了生產(chǎn)成本。

圖4 光敏化合成6-甲基-1-茚酮反應(yīng)機(jī)理

3 結(jié)束語(yǔ)

本研究是對(duì)利用光誘導(dǎo)分子內(nèi)氫轉(zhuǎn)移形成烯醇化反應(yīng)進(jìn)而有效合成取代茚酮的光化學(xué)方法的改進(jìn)。方法充分利用了相對(duì)苯甲酰類保護(hù)劑而言，羧基比氯原子是更好離去基團(tuán)的特點(diǎn)，通過溫和條件下的邊合成邊光解獲得了一個(gè)有效的合成取代茚酮的新方法。反應(yīng)在50℃溫和條件下進(jìn)行，極大地提高生成茚酮的速度，反應(yīng)過程中只需加入少量的三乙胺和苯甲酸，由于生成茚酮后苯甲酸可以再和2，5-二甲基苯甲酰甲基氯反應(yīng)，使反應(yīng)循環(huán)進(jìn)行，因此該方法簡(jiǎn)單、光反應(yīng)的產(chǎn)率高，產(chǎn)物易分離純化，而且具有綠色化學(xué)反應(yīng)的特點(diǎn)，分離出產(chǎn)物后的殘液主要是對(duì)二甲苯，經(jīng)過處理可重新用于傅-克?；磻?yīng)。

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