結(jié)直腸無蒂鋸齒狀病變與增生性息肉內(nèi)鏡下特征比較和預(yù)測模型的構(gòu)建

林吟 鄒東東 吳以龍 林敏 楊沱

福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬福鼎醫(yī)院，1消化內(nèi)科 2肛腸科（福建福鼎 355200）

結(jié)直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及死亡率分別排在我國常見的惡性腫瘤中的第3 位和第5 位［1］。結(jié)直腸鋸齒狀病變可通過鋸齒狀途徑演變成結(jié)直腸癌，目前被認為是新的結(jié)直腸癌變途徑，占結(jié)直腸癌發(fā)生率的15% ～ 30%［2］。2019 年世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）將鋸齒狀病變分為增生性息肉（hyperplastic polyps，HP）、無蒂鋸齒狀病變（sessile serrated lesions，SSL）和傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤（traditional serrated adenoma，TSA）［3］。TSA 雖然也具有惡性潛能，但臨床中罕見，其總體發(fā)病率不足1%，臨床中常見的鋸齒狀病變?yōu)镠P 與SSL，HP 約占鋸齒狀病變的75%，很少惡變，不需要內(nèi)鏡切除；而SSL 約占鋸齒狀病變的25%，并且具有明顯惡性潛能，是結(jié)直腸癌重要的癌前病變信號，需要內(nèi)鏡下切除［4-6］，因此，內(nèi)鏡下鑒別診斷HP 與SSL 有重要的意義。但在臨床工作中，由于SSL 與HP 內(nèi)鏡下特征部分類似，有時兩者區(qū)分比較困難。為此，本研究擬通過比較SSL 和HP 內(nèi)鏡下特征的差異，構(gòu)建兩者內(nèi)鏡下鑒別的預(yù)測模型，并進一步驗證該模型的預(yù)測效能，以期為內(nèi)鏡醫(yī)師做出正確診斷提供參考信息。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為回顧性橫斷面研究，以2019 年6 月至2022 年6 月于福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬福鼎醫(yī)院行結(jié)腸鏡下病變切除且術(shù)后病理證實是SSL 或HP 的連續(xù)病例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：在本中心行結(jié)腸鏡下病變切除且術(shù)后病理證實是SSL 或HP；臨床及病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)［7］：未完成全結(jié)腸鏡檢查；有結(jié)直腸切除病史；腸道準(zhǔn)備不合格（BBPS 評分≥ 6 分合格，＜ 6 不合格）；同時合并兩種及以上病理類型；SSL 合并癌變；合并炎癥性腸病或遺傳性息肉綜合征的患者。在內(nèi)鏡檢查及治療前所有患者均簽署書面知情同意書。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過（批文號：鼎醫(yī)綜［2022］319 號）。一共納入116 例SSL 病變（94 例患者）和208 例HP 病變（172 例患者）。

1.2 方法

1.2.1 結(jié)腸鏡檢查及內(nèi)鏡下病變切除 使用日本Olympus CF-H290 或Fujifilm EC-L590WM 結(jié)腸鏡行全結(jié)腸檢查，發(fā)現(xiàn)病變后，用白光內(nèi)鏡+窄帶成像模式（narrow band imaging，NBI）或藍光成像模式（blue laser imaging，BLI）+染色（0.04%靛胭脂）仔細觀察并記錄病變部位、長徑、邊界、形態(tài)、顏色、外觀、腺管開口、表面有無粘液及曲張微血管等。然后所有病變均行內(nèi)鏡下切除并送組織學(xué)檢查。內(nèi)鏡檢查及內(nèi)鏡下病變切除均由2 名高年資副主任醫(yī)生進行，且這2 名內(nèi)鏡醫(yī)師均不參與本研究病例采集、圖片收集和數(shù)據(jù)整理。

1.2.2 組織學(xué)診斷 切除的病變均規(guī)范取材，標(biāo)本經(jīng)甲醛溶液固定、石蠟包埋、切片、染色后由同1 名高年資副主任職稱病理醫(yī)師，參考2019 年世界衛(wèi)生組織（WHO）消化系統(tǒng)腫瘤分類中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］做出組織學(xué)診斷。

1.2.3 SSL 與HP 內(nèi)鏡下鑒別的預(yù)測模型的構(gòu)建與驗證 116 例SSL 和208 例HP 病變根據(jù)隨機號碼被1∶1 被分為訓(xùn)練樣本和驗證樣本（如圖1）。在訓(xùn)練樣本中，通過單因素分析將SSL 和HP 病變內(nèi)鏡下特征進行對比，將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素Logistic 回歸分析，以判斷各種內(nèi)鏡下特征與SSL 的相關(guān)性，根據(jù)OR值及95%CI判定相關(guān)性強度和確定預(yù)測因子。將每個預(yù)測因子的OR值減去1 后所得值作為該預(yù)測因子的賦值評分。每位患者根據(jù)所有預(yù)測因子的總評分綜合進行風(fēng)險評估，以此構(gòu)建SSL 和HP內(nèi)鏡下鑒別的預(yù)測模型。繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC），并根據(jù)ROC 曲線下面積（area under the curve，AUC）評價該模型的預(yù)測效能，AUC 越大，表明模型預(yù)測準(zhǔn)確性越高。通常，當(dāng)AUC ＜ 0.7 時表明模型預(yù)測準(zhǔn)確性偏低；AUC ≥ 0.7 時則說明預(yù)測準(zhǔn)確性良好［8］。取Youden 指數(shù)最大的點作為最佳診斷閾值。最終在驗證樣本中，基于靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值對該預(yù)測模型進行驗證。

圖1 研究流程圖Fig.1 Flow chart of the study

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 16.0 統(tǒng)計軟件進行分析。用Shapiro-Wilk檢驗判斷數(shù)據(jù)是否為正態(tài)分布，本研究中計量資料滿足正態(tài)分布，使用±s表示，通過t檢驗進行分析。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比描述，通過χ2檢驗或Fisher精確概率法進行單因素分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用多因素logistic 回歸分析，確定OR值的95%CI不包含1 的變量為有統(tǒng)計學(xué)意義的預(yù)測因子。繪制ROC，并根據(jù)AUC 評價模型的預(yù)測效能，基于Youden 指數(shù)確定模型的最佳診斷閾值，計算模型的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值。

2 結(jié)果

2.1 基本資料的比較 本研究一共納入116 例SSL 病變（94 例患者）和208 例HP 病變（172 例患者）。SSL 患者與HP 患者在平均年齡和性別比例上的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞ 0.05）（表1）。

表1 SSL 和HP 患者基本資料Tab.1 Characteristics of patients

2.2 訓(xùn)練樣本和驗證樣本基線比較 116 例SSL病變被隨機分為訓(xùn)練樣本58 例和驗證樣本58 例。208 例HP 病變被隨機分為訓(xùn)練樣本104 例和驗證樣本104 例。SSL 的訓(xùn)練樣本與驗證樣本，以及HP 的訓(xùn)練樣本與驗證樣本內(nèi)鏡下特征的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞ 0.05）（詳見表2）。

表2 訓(xùn)練樣本和驗證樣本內(nèi)鏡下特征比較Tab.2 Comparison of endoscopic features between derivation sample and validation sample例

2.3 SSL與HP內(nèi)鏡下特征對比的單因素分析 在訓(xùn)練樣本中，單因素分析結(jié)果顯示，與HP 相比，SSL 多位于右半結(jié)腸、長徑＞ 5 mm 多見、邊界不清晰、形態(tài)不規(guī)則、有積云樣外觀、表面有黏液帽和曲張微血管，腺管開口呈Ⅱ-O 型（均P＜ 0.001）；而SSL 與HP 在巴黎分型和表面顏色有無發(fā)紅方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞ 0.05）（表3）。

表3 訓(xùn)練樣本中SSL 和HP 內(nèi)鏡下特征對比的單因素分析Tab.3 Univariate analysis of the comparison of endoscopic features between SSL and HP in derivation sample 例

2.4 SSL 與HP 內(nèi)鏡下鑒別的多因素分析和預(yù)測模型的構(gòu)建 把訓(xùn)練樣本單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，病變長徑＞ 5 mm、表面有黏液帽和邊界不清晰的OR值的95%CI不包含1（均P＜ 0.01），以此確定為有統(tǒng)計學(xué)意義的獨立預(yù)測因子。對應(yīng)其OR值減去1 的數(shù)值，預(yù)測因子被賦值：病變長徑＞ 5 mm 被賦值7.717-1 = 6.717 分，則有此特征 =6.717 分，而無此特征 = 0 分；表面有黏液帽被賦值12.063-1 = 11.063 分，則有此特征 = 11.063 分，而無此特征 = 0 分；邊界不清晰被賦值7.020-1 =6.020 分，則有此特征 = 6.020分，而無此特征 = 0分（表4）。根據(jù)每位患者上述3 個預(yù)測因子的賦值評分綜合，構(gòu)建SSL 與HP 內(nèi)鏡下鑒別的預(yù)測模型。對所有患者的總評分進行ROC 曲線分析，AUC =0.924（95%CI：0.884 ～ 1.000，P＜ 0.001）（圖2）。根據(jù)Youden 指數(shù)確定最佳診斷閾值為11.90 分，即總評分 ≥ 11.90 分診斷為SSL，＜ 11.90 分診斷為HP。

表4 訓(xùn)練樣本中SSL 和HP 內(nèi)鏡下鑒別的多因素Logistic 回歸分析Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of endoscopic discrimination between SSL and HP in derivation sample

圖2 預(yù)測模型受試者工作特征曲線（ROC）Fig.2 Receiver operating characteristic curve of predictive model

2.5 預(yù)測模型的驗證 在驗證樣本中，我們對上述構(gòu)建的預(yù)測模型進行驗證。58 例SSL 中有4 例被誤診為HP，104 例HP 中有6 例被誤診為SSL，預(yù)測模型的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為93.10%（54/58）、94.23%（98/104）、93.83%（152/162）、90.00%（54/60）和96.08%（98/102）。

3 討論

鋸齒狀息肉過去被認為不具有惡性傾向，直到1990 年LONGACRE 等［10］提出結(jié)直腸鋸齒狀結(jié)構(gòu)可伴有異型增生，并將此類病變命名為“鋸齒狀腺瘤”。隨著對此類病變認識的增加，發(fā)現(xiàn)鋸齒狀腺瘤可能通過鋸齒狀途徑發(fā)展為結(jié)直腸癌。因其不同于傳統(tǒng)腺瘤的形態(tài)學(xué)、生物學(xué)及分子基因改變，故2019 年世界衛(wèi)生組織重新將鋸齒狀息肉分類為：HP、TSA 和SSL［3］。

考慮到內(nèi)鏡醫(yī)師以及病理醫(yī)師的工作量，以及術(shù)后并發(fā)癥等因素，在結(jié)腸鏡檢查中切除所有發(fā)現(xiàn)的結(jié)直腸病變并行組織學(xué)檢查是不現(xiàn)實的，這也大大浪費了醫(yī)療資源。由于TSA 臨床中罕見，發(fā)病率低（＜ 1%）［4］，臨床工作中常見的鋸齒狀病變?yōu)镾SL 和HP。HP 癌變潛能小，不需要被切除；而SSL 癌變風(fēng)險高，有研究［11］顯示SSL 與近端結(jié)腸癌及間期結(jié)直腸癌的發(fā)生關(guān)系密切，一旦SSL 伴有異型增生，可能很快發(fā)生癌變和浸潤［12］，并且SSL 引起的黏膜下浸潤癌比普通腺瘤引起的黏膜下浸潤癌表現(xiàn)出更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的潛能［13］，因此，所有SSL 都應(yīng)被切除［14］。近年來，有研究［15］提出將SSL 檢出率，特別是近端SSL 檢出率，與腺瘤檢出率一起作為結(jié)腸鏡檢查質(zhì)量指標(biāo)之一。因此內(nèi)鏡下準(zhǔn)確鑒別診斷SSL 和HP，對幫助內(nèi)鏡醫(yī)師優(yōu)化對病變的處理，避免過度醫(yī)療，節(jié)省醫(yī)療資源有重要的意義。然而在臨床工作中，由于SSL與HP 在內(nèi)鏡下通常都表現(xiàn)為顏色蒼白的扁平狀隆起，形態(tài)相似，鑒別診斷相對困難，因此，研究者進行了此項研究，通過比較SSL 和HP 內(nèi)鏡下特征的差異，并且構(gòu)建兩者鑒別的預(yù)測模型，以期幫助內(nèi)鏡醫(yī)師做出正確診斷。

在既往的研究中，IJSPEERT 等［16］研究設(shè)計了內(nèi)鏡下鑒別腺瘤、HP 和SSL 的WASP 分類系統(tǒng)，并對10 名內(nèi)鏡醫(yī)師進行WASP 分類系統(tǒng)培訓(xùn)6 個月，其內(nèi)鏡診斷準(zhǔn)確性由0.63%提高到0.79%，但該研究存在未對腺瘤、SSL 和HP 內(nèi)鏡下特征進行比較分析的不足；另外，NISHAZAWA 等［9］根據(jù)SSL和HP 內(nèi)鏡下特征構(gòu)建了一個兩者鑒別診斷的評分標(biāo)準(zhǔn)，其診斷SSL 的敏感性為75%，特異性為80%，準(zhǔn)確率為78.4%，該研究存在評分標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計簡單，未考慮到不同內(nèi)鏡下特征各自權(quán)重的局限性。為了克服上述研究的不足，本研究將SSL 和HP 病變按1∶1 隨機分為訓(xùn)練樣本和驗證樣本，本研究先比較了SSL 與HP 內(nèi)鏡下特性，結(jié)果顯示，HP 多分布于左半結(jié)腸、長徑≤ 5 mm 多見、邊界清晰、形態(tài)扁平規(guī)則、顏色蒼白、腺管開口呈Ⅱ型（如圖3）；SSL 的內(nèi)鏡下特征包括：多位于右半結(jié)腸、長徑＞ 5 mm 多見、邊界不清晰、形態(tài)不規(guī)則、有積云樣外觀、表面有黏液帽和曲張微血管、腺管開口呈Ⅱ-O 型等（圖4），差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.001），與既往文獻報道［17-19］一致。內(nèi)鏡醫(yī)師認識這些特征有助于他們識別SSL，提高內(nèi)鏡診斷準(zhǔn)確率。KIMURA 等［19］報道：應(yīng)用放大內(nèi)鏡+染色識別Ⅱ-O 型腺管開口，有助于診斷SSL。但在實際工作中，放大腸鏡價格昂貴，未能在臨床中普及。在研究中采用非放大白光內(nèi)鏡+NBI 或BLI 發(fā)現(xiàn)可疑病變后，予靛胭脂染色，再進一步抵近觀察，同樣可觀察到Ⅱ-O 型腺管開口，簡便易行，容易在臨床中，尤其在基層醫(yī)院中普及，與王妍等［18］報道相符。

圖3 增生性息肉內(nèi)鏡及病理表現(xiàn)Fig.3 Endoscopic and pathological findings of hyperplastic polyps

圖4 無蒂鋸齒狀病變內(nèi)鏡及病理表現(xiàn)Fig.4 Endoscopic and pathological findings of sessile serrated lesions

根據(jù)多因素logistic 回歸分析，確定了病變長徑＞ 5 mm、表面有黏液帽和邊界不清晰是診斷SSL的獨立預(yù)測因子，與NISHAZAWA 等［9］研究結(jié)果一致，但與NISHAZAWA等［9］研究不同的是，筆者根據(jù)OR值對預(yù)測因子賦值評分，構(gòu)建了一個更為客觀的鑒別預(yù)測模型，預(yù)測模型的AUC 為0.924，說明此預(yù)測模型對SSL 和HP 內(nèi)鏡下鑒別具有較高的預(yù)測效能。根據(jù)Youden 確定最佳診斷閾值，在驗證樣本中，此模型的預(yù)測靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值均≥ 90%，具有較高的診斷效能。

本研究尚存在以下局限性：（1）構(gòu)建預(yù)測模型的過程中未納入活組織檢查。盡管活組織檢查是鑒別SSL 和HP 的金標(biāo)準(zhǔn)，但在臨床實際工作中并未對每一處病變，尤其是內(nèi)鏡下考慮為HP 的微小病變進行活組織檢查。另外，鑒于本研究的重點是內(nèi)鏡下特征，而如果將活組織檢查納入預(yù)測模型，其較高的權(quán)重可能會掩蓋內(nèi)鏡下特征的作用。（2）結(jié)腸腺瘤性息肉也是常見的結(jié)腸息肉類型，通常內(nèi)鏡下表現(xiàn)為發(fā)紅的隆起狀病灶，而SSL 和HP在內(nèi)鏡下通常表現(xiàn)為發(fā)白的扁平狀病變，因而腺瘤性息肉在內(nèi)鏡下鑒別診斷相對容易。TSA 也是鋸齒狀病變的類型之一，雖然也具有惡性潛能，但臨床中罕見，其總體發(fā)病率不足1%。因此，本研究中未納入結(jié)腸腺瘤性息肉與TSA 進行比較。（3）本研究為單中心回顧性研究，有一些病例的圖像質(zhì)量較低，這使得精確評估內(nèi)鏡下特征顯得模糊，存在一定偏倚，下一步擬進行多中心前瞻性研究以驗證該預(yù)測模型的有效性。

綜上所述，病變長徑＞ 5 mm、表面有粘液帽和邊界不清晰是診斷SSL 的獨立影響因素，本研究構(gòu)建的SSL 與HP 內(nèi)鏡下鑒別的預(yù)測模型具有較高的診斷效能，可為內(nèi)鏡醫(yī)師做出正確診斷提供重要的參考信息。

【Author contributions】LIN Yin performed the experiments and wrote the article.ZOU Dongdong collected and analyzed the data.WU Yilong designed the study and reviewed the article.LIN Min and YANG Tuo revised the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.