B族維生素干預(yù)高同型半胱氨酸血癥在缺血性卒中二級(jí)預(yù)防中的效果評(píng)價(jià)

劉曙東 劉全生 付紅梅

川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 南充 637000

腦卒中是世界范圍內(nèi)人口死亡的第三位病因和成人殘疾的首要病因，同時(shí)，它還是老年人認(rèn)知功能障礙和情感障礙的重要病因之一，是一種在全球范圍內(nèi)嚴(yán)重危害人類健康的疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，缺血性卒中（ischemic stroke，IS）占所有類型卒中的85%左右，有研究表明初次IS事件發(fā)生后再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很高，最高可達(dá)27%，卒中再發(fā)可導(dǎo)致更加嚴(yán)重的殘疾和不良預(yù)后［1］。由此可見(jiàn)，IS的二級(jí)預(yù)防具有十分重要的醫(yī)學(xué)和社會(huì)價(jià)值。本試驗(yàn)以長(zhǎng)期生活在南充地區(qū)的漢族老年男性為研究對(duì)象，追蹤觀察B族維生素干預(yù)高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，Hhcy）在IS二級(jí)預(yù)防中的作用，現(xiàn)將試驗(yàn)情況報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 研究對(duì)象：收集2008－01—2009－06在川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院門診就診或住院的符合TIA或急性腦梗死臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的漢族男性IS患者。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：簽署了知情同意書；就診時(shí)為首次發(fā)生IS；卒中后第15天晨起空腹靜脈血血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）≥15.0μmol／L；60歲≤年齡≤75歲。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：有冠心病或其他嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病或癲、腫瘤、甲狀腺疾病、風(fēng)濕性疾?。话肽陜?nèi)使用過(guò)葉酸、維生素B6或B12；正在服用能干擾葉酸、維生素B6或B12代謝的藥物；心源性、穿支動(dòng)脈疾病性、血管炎性以及原因不明的IS。

1.1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn)：自動(dòng)終止治療者；不按時(shí)復(fù)診者；其他原因?qū)е滤劳稣撸ㄖ滤涝蚍荌S及其并發(fā)癥）。若因不良反應(yīng)停藥者，計(jì)入安全性評(píng)價(jià)病例，不統(tǒng)計(jì)療效。

1.2 研究方法 本試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。

1.2.1 實(shí)驗(yàn)分組：將符合試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求的病例按照由計(jì)算機(jī)生成的隨機(jī)數(shù)字表以1∶1的比例隨機(jī)納入安慰劑對(duì)照組或維生素干預(yù)組。

1.2.2 用藥方法：所有入組患者均給予常規(guī)治療，包括阿司匹林100mg／d，并依照各自的合并疾病合理使用藥物控制血壓、血糖、血脂等。安慰劑對(duì)照組為在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上添加安慰劑；維生素干預(yù)組為在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上添加葉酸5mg／d＋維生素B620mg／d＋甲鈷胺1.0mg／d。安慰劑為膠囊封裝的玉米粉；葉酸、維生素B6及甲鈷胺合裝在與安慰劑相似的膠囊內(nèi)。

1.3 觀察項(xiàng)目 2組病例均在入組時(shí)登記年齡、體質(zhì)量指數(shù)、血壓、血糖、血脂、吸煙情況；在入組后4周首次復(fù)查晨起空腹靜脈血血漿Hcy，入組后6個(gè)月第2次復(fù)查晨起空腹靜脈血血漿Hcy；在入組后2年內(nèi)每3個(gè)月通過(guò)電話或門診隨訪1次，主要終點(diǎn)事件為再發(fā)TIA或腦梗死或IS相關(guān)性死亡，同時(shí)觀察藥物不良事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 所有資料均采用SPSS 17.0軟件包處理。計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；卒中再發(fā)危險(xiǎn)因素采用向前逐步Logistic回歸處理，以是否再發(fā)IS為因變量，年齡、體質(zhì)量指數(shù)、血壓、血糖、血脂、吸煙及B族維生素干預(yù)為自變量，分類變量“有／是”賦值為1，“無(wú)／否”賦值為0。

2 結(jié)果

本研究共收集到符合實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)要求的病例141例，隨訪過(guò)程中共有10例失訪（患者拒絕隨訪或因聯(lián)系方式變更而無(wú)法隨訪），另有1例無(wú)特殊理由自動(dòng)終止治療、1例發(fā)現(xiàn)肺癌退出試驗(yàn)和1例死于交通事故，共計(jì)13例未能達(dá)到隨訪終點(diǎn)。其余128例完成本試驗(yàn)，其中安慰劑對(duì)照組60例，平均年齡（65.67±4.53）歲，維生素干預(yù)組68例，平均年齡（66.04±4.63）歲，2組年齡構(gòu)成相匹配。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中沒(méi)有患者發(fā)生需要特殊處理的藥物不良發(fā)應(yīng)。

2.1 安慰劑對(duì)照組與維生素干預(yù)組血漿Hcy水平比較 見(jiàn)表1。如表1所示安慰劑對(duì)照組與維生素干預(yù)組在入組時(shí)的血漿Hcy水平無(wú)顯著差異（P＞0.05），而在入組后4周和入組后6月時(shí)維生素干預(yù)組的血漿Hcy水平顯著低于安慰劑對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 2組治療前后血漿Hcy水平比較

2.2 安慰劑對(duì)照組和維生素干預(yù)組IS再發(fā)率及IS相關(guān)性死亡率比較 見(jiàn)表2。如表2所示，至2年隨訪期末，安慰劑對(duì)照組60例患者中共有15例再次發(fā)生IS，其中再發(fā)TIA 5例、再發(fā)腦梗死10例；維生素干預(yù)組68例患者中共有6例再次發(fā)生IS，其中再發(fā)TIA 2例，再發(fā)腦梗死4例；維生素干預(yù)組的IS再發(fā)率顯著低于安慰劑對(duì)照組（P＜0.05）；安慰劑對(duì)照組和維生素干預(yù)組分別有2例和1例死于IS及其并發(fā)癥，兩組的IS相關(guān)性死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 2組IS再發(fā)率及IS相關(guān)性死亡率比較 ［n（%）］

2.3 各種危險(xiǎn)因素與IS再發(fā)的關(guān)系 本研究納入年齡、體質(zhì)量指數(shù)、血壓、血糖、血脂、吸煙及B族維生素干預(yù)為IS再發(fā)的可能危險(xiǎn)因素，對(duì)經(jīng)單因素方差分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行逐步條件Logistic回歸分析，以P＜0.05作為入選的顯著性水平及P＞0.10為剔除自變量的顯著性水平，將相關(guān)變量按其作用大小依次引入回歸方程。最終選入回歸模型的有B族維生素干預(yù)、血脂異常、糖尿病和原發(fā)性高血壓，其中B族維生素干預(yù)Hhcy是IS再發(fā)的獨(dú)立保護(hù)因素（OR＝0.258，P＜0.05），具體結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 IS再發(fā)危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析模型

3 討論

IS具有發(fā)病率、再發(fā)率、病死率、致殘率高的特點(diǎn)。所謂二級(jí)預(yù)防，就是在卒中發(fā)生后為預(yù)防再次發(fā)生卒中而采取的措施，這也是IS臨床治療的重要目標(biāo)之一。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和大規(guī)模臨床試驗(yàn)的推廣，人類已經(jīng)充分認(rèn)識(shí)到降壓藥、他汀類調(diào)脂藥和抗血小板藥在IS二級(jí)預(yù)防中的作用，被稱為三大基石。然而，令人遺憾的是許多問(wèn)題依然沒(méi)有得到完全解決，IS的再發(fā)率仍然居高不下，如前文所述最高可達(dá)27%，因此有必要開發(fā)更多的二級(jí)預(yù)防措施。

近年來(lái)，關(guān)于Hcy的研究方興未艾，已有越來(lái)越多的資料顯示，Hcy與IS有著緊密的聯(lián)系，血漿Hcy水平也已成為臨床常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)IS患者廣泛合并Hhcy，提示Hhcy是IS發(fā)生和再發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與國(guó)內(nèi)外眾多研究的結(jié)論一致［2－4］。本研究還發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充B族維生素（葉酸、維生素B6及維生素B12）能有效降低IS患者的Hhcy，這點(diǎn)也已得到國(guó)內(nèi)外眾多試驗(yàn)的證實(shí)［5－7］。然而，還有一個(gè)最為關(guān)鍵的問(wèn)題至今沒(méi)有得到準(zhǔn)確的、令人信服的答案即應(yīng)用B族維生素降低Hhcy是否能有效預(yù)防IS的發(fā)生或再發(fā)，目前主要存在兩種相悖的觀點(diǎn)：一種觀點(diǎn)認(rèn)為應(yīng)用B族維生素干預(yù)可降低血漿Hcy水平但不能有效預(yù)防IS的發(fā)生或再發(fā)，如VISP、NORV IT、HOPE－2和SEARCH等多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均顯示上述結(jié)果［7－10］，Lee發(fā)表的一篇meta分析顯示沒(méi)有證據(jù)表明補(bǔ)充葉酸干預(yù)Hhcy能預(yù)防卒中再發(fā)［11］；另一種觀點(diǎn)則堅(jiān)持認(rèn)為應(yīng)用B族維生素干預(yù)可降低血漿Hcy水平而且可有效預(yù)防IS的發(fā)生或再發(fā)，如Spence對(duì)VISP的效力分析發(fā)現(xiàn)應(yīng)用B族維生素干預(yù) Hhcy能預(yù)防卒中［12］，Wang的meta分析得出了與Lee截然相反的結(jié)果［13］。筆者考慮得出上述相悖觀點(diǎn)的原因很多，如發(fā)表偏倚、病例選擇的差異（性別、年齡、種族、生活背景、病史等）、干預(yù)藥物的差異（單用葉酸、維生素B6、維生素B12或聯(lián)合應(yīng)用）和干預(yù)治療與隨訪時(shí)間的差異等。因此，本研究在病例選擇上限定為首次發(fā)生IS的漢族老年男性患者，由此排除性別、年齡、種族的影響；所有病例均來(lái)自南充市及南充市周邊地區(qū)，由此減少既往生活背景的影響；聯(lián)合應(yīng)用葉酸、維生素B6和維生素B12，作用于Hcy代謝的兩條路徑，由此避免干預(yù)藥物不足造成的干擾；試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法上采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照，盡量避免人為因素的影響。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素干預(yù)組的IS再發(fā)率顯著低于安慰劑對(duì)照組，Logistic回歸分析顯示B族維生素干預(yù)Hhcy是IS復(fù)發(fā)的獨(dú)立保護(hù)因素。

綜上，筆者認(rèn)為有理由相信在漢族老年男性人群中應(yīng)用B族維生素干預(yù)Hhcy可降低血漿Hcy水平并可有效預(yù)防IS的再發(fā)。但令人遺憾的是，本研究因太過(guò)于限定入組人群、入組病例偏少、隨訪時(shí)間偏短，由此所得出的結(jié)論不一定具有普遍意義。期待在不久的將來(lái)能把此類研究推廣到更多的人群、擴(kuò)大樣本量、長(zhǎng)期隨訪為IS的二級(jí)預(yù)防錦上添花。

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