抗甲狀腺藥物誘發(fā)抗中性粒細胞胞漿抗體相關小血管炎的臨床表現(xiàn)※

周波 池蓮祥* 聶本遂

（1廣東省湛江市中心人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，湛江524000；2廣東省深圳市第八人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，深圳518101）

抗甲狀腺藥物誘發(fā)抗中性粒細胞胞漿抗體相關小血管炎的臨床表現(xiàn)※

周波 池蓮祥* 聶本遂

（1廣東省湛江市中心人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，湛江524000；2廣東省深圳市第八人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，深圳518101）

目的了解不同抗甲狀腺藥物在治療甲狀腺功能亢進癥（甲亢）過程中可能誘發(fā)抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關小血管炎的臨床表現(xiàn)。方法對60例初診Graves病甲亢患者進行研究，分為2組，每組各30例，分別予以他巴唑（MMI）及丙基硫氧嘧啶（PTU）治療。檢測研究對象初診與藥物治療后第24個月的血清ANCA水平，以及TT4、TT3、FT4、FT3、TSH、TPOAb、TGAb、小便常規(guī)、血常規(guī)、肝功能、腎功能等臨床指標。結(jié)果2組各25例完成2年追蹤觀察，失訪率16.7%。研究對象初診時均無血管炎。藥物治療2年過程中，PTU組6/25例（24%）和MMI組5/25例（20%）患者發(fā)生小血管炎（24%vs.20%，χ2=0.17，P=0.70），其中PTU組4/6（66.7%）例與MMI組0/5（0%）例ANCA陽性（66.7%vs.0%，χ2=2.75，P=0.06）。PTU引起的ANCA陽性小血管炎，多表現(xiàn)為全身多系統(tǒng)受累，受累器官包括關節(jié)肌肉疼痛4例（80%），血尿2例（40%），黏膜潰瘍1例（20%）。結(jié)論丙基硫氧嘧啶（PTU）在治療甲亢過程中可以誘發(fā)ANCA及ANCA相關小血管炎，多表現(xiàn)為全身多系統(tǒng)受累。

Graves??；抗中性粒細胞胞漿抗體；抗甲狀腺藥物；中醫(yī)治療

原發(fā)性甲狀腺功能亢進癥（Graves’disease-GD）是常見內(nèi)分泌疾病，藥物治療在我國是首選的常規(guī)治療方法。常用的抗甲狀腺藥物主要為丙基硫氧嘧啶（PTU）及他巴唑（MMI）。自1992年Stankus和Johnson[1]首先報道PTU誘發(fā)的表現(xiàn)為呼吸衰竭的抗中性粒細胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic autoantibodies，ANCA）陽性高敏感性血管炎，以及1993年Dolman等首次從PTU治療的甲狀腺功能亢進癥發(fā)生小血管炎患者血清中檢測出ANCA[2]，國內(nèi)外陸續(xù)報道PTU治療甲狀腺功能亢進患者發(fā)生ANCA相關小血管炎。MMI引起ANCA陽性血管炎亦有個別報道[3-5]。ANCA相關小血管炎是一種多系統(tǒng)損害的全身免疫性疾病，主要是指韋格納肉芽腫、顯微鏡下微型多血管炎及原發(fā)性局灶壞死性腎小球腎炎。腎臟是最易受累的器官，發(fā)生率約60%左右[6]，腎外最常見的是肺臟、皮膚、黏膜，還可表現(xiàn)為狼瘡樣綜合征。本病的預后與病程有關，如果對ANCA相關小血管炎認識不足，而導致漏診或誤診時，患者將產(chǎn)生無法逆轉(zhuǎn)的腎功能衰竭，危及生命[7]；相反，早期診斷、及時治療則可使大多數(shù)患者完全恢復。ANCA是ANCA相關性小血管炎的特異性血清學指標。較多國內(nèi)外橫斷面研究提出PTU治療GD患者ANCA陽性率較未治療及MMI療治療患者ANCA陽性率高，成人陽性率達19.2%～37.5%[8-9]，兒童可高達64%[10]；未治療的甲狀腺功能亢進癥，ANCA檢出率由0%～67%不等[11-12]。自1993年第1例報道，到目前所有病例報道、橫斷面及僅有的數(shù)個前瞻性研究，均提示PTU可誘導ANCA產(chǎn)生及ANCA相關性血管炎。PTU治療與ANCA陽性顯著相關，但卻與血管炎沒有必然聯(lián)系[13]。橫斷面研究提示ANCA出現(xiàn)的機率隨著治療時間延長而增加[14-15]，ANCA出現(xiàn)與PTU治療時間長短呈正相關性[13,16,17]，血管炎與ANCA抗體滴度有一定關系，抗體達一定效價后方發(fā)病[13]。MMI與ANCA及ANCA相關血管炎結(jié)論不一致，未治療甲狀腺功能亢進癥ANCA檢出率差異極大。國內(nèi)僅見7篇共15例PTU治療和4篇4例MMI治療發(fā)生ANCA相關血管炎病例報道，以及郭曉蕙[17]等在北京進行抗甲狀腺藥物致ANCA相關血管炎橫斷面研究1篇。作者對60例初診Graves病甲狀腺功能亢進癥患者進行治療前及治療后2年觀察研究，檢測血清ANCA水平，探討ANCA相關小血管炎的臨床表現(xiàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料深圳市第八人民醫(yī)院內(nèi)分泌科2005年06月至2007月12月初診甲亢門診患者60例為研究對象，除外患有其他可引起ANCA陽性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎等）的患者及合并嚴重感染或腫瘤的患者。其中女性43例，男性17例；年齡12～54歲，平均年齡（31.62±8.95）歲。隨機分配到PTU組（PTU治療）與MMI組（MMI治療），每組30例。

在納入研究的PTU治療組25例病人中，其中女21例，男4例；年齡19～52歲，平均年齡（31.6±9.3）歲。MMI治療組25例病人中，其中女15例，男10例；年齡12～54歲，平均年齡（33.8±10.8）歲。健康對照組30例，其中女18例，男12例；年齡19～40歲，平均年齡（28.1±5.2）歲。各組在性別，年齡分布上無差別（χ2=2.72，P=0.25；F=2.28，P＞0.05）。

1.2 方法于晨起7時采非抗凝血5ml，室溫靜置30～60min，離心4000r/min，5min，取上層血清，－20℃以下凍存待測定各項指標。

1.2.1 激素測定FT3、FT4、TSH采用化學發(fā)光酶免疫測定法，PTOA及TGA采用放射免疫分析方法（RIA）測定。

1.2.2 ANCA檢測對所有血清標本用第一次ANCA國際工作會議制定的標準IIF方法進行ANCA檢測[7]。對IIF陽性者，再進行特異性ELISA檢測特異性抗原。ANCA間接免疫熒光法檢測試劑盒及ELISA檢測試劑盒均由德國歐蒙生物科技公司提供。

1.2.3 隨訪每1～3月檢查FT4、FT3、TSH、血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能、肝功能，記錄臨床癥狀和體征。于初診時及藥物治療后2年進行ANCA、ANA檢測。

1.2.4 藥物引起小血管炎的臨床診斷標準①非特異癥狀：發(fā)熱、乏力及體重下降等；②關節(jié)痛、肌肉痛；③皮膚損害：皮疹、皮膚潰瘍；④五官損害：口腔潰瘍、鞏膜炎、耳鳴耳聾、鼻炎；⑤單神經(jīng)炎。當應用抗甲狀腺藥物（PTU和/或MMI）后新出現(xiàn)以上臨床表現(xiàn)5條中的任意3條；或僅累及肺臟表現(xiàn)為咯血、呼吸衰竭，或僅累及腎臟表現(xiàn)為血尿、蛋白尿及腎功能受損，即診斷患者出現(xiàn)ANCA相關小血管炎的臨床表現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 初診未治療甲亢患者治療組PTU組及MMI組各有25例完成2年追蹤觀察，每組各有5人因無法聯(lián)系，轉(zhuǎn)變治療方式等原因失訪，失訪率16.7%。

初診時，PTU治療組及MMI治療組甲狀腺激素水平比較無明顯差別：FT3：（10.50±7.04）pmol/Lvs.（13.1 ±8.88）pmol/L，t=1.03，P=0.30；FT4：（43.00±19.87）pmol/Lvs.（50.57±20.37）pmol/L，t=1.33，P=0.20；TSH：（0.07±0.18）uIU/Lvs.（0.60±2.56）uIU/L，t=1.03，P=0.30。

2例初診未治療患者ANCAIIF檢測可疑，ELISA抗原檢測陰性，無小血管炎樣臨床表現(xiàn)。其余患者ANCA均為陰性，與健康人群ANCA陽性率無明顯差異（0/60（0%）vs.0/30（0.0%），χ2=0，P=1.00）。

2.2 抗甲狀腺藥物治療1年后情況口服抗甲狀腺藥物治療1年后，PTU治療組25例患者中共有6例（24%）患者發(fā)生小血管炎樣臨床表現(xiàn)，如表1所示。多表現(xiàn)為全身多系統(tǒng)受累，其中關節(jié)肌肉疼痛5例，血尿2例，黏膜潰瘍1例。受累器官數(shù)目：關節(jié)肌肉組織4例，腎臟2例，黏膜1例，如表2所示。MMI治療組25例患者中共有5例（20%）患者發(fā)生小血管炎樣臨床表現(xiàn)，如表3所示，其中皮疹2例，關節(jié)肌肉疼痛3例，臨床表現(xiàn)較輕。兩種用藥后引起小血管炎發(fā)生率無明顯差異（24%vs.20%，χ2=0.17，P=0.70）。在PTU治療組中，有小血管炎樣臨床表現(xiàn)的6例患者ANCA檢測4例陽性（66.7%），1例可疑。其余19例無小血管炎樣臨床表現(xiàn)者ANCA檢測均為陰性。而MMI治療組25例患者ANCA檢測均為陰性。PTU治療組ANCA陽性率為16%（4/25），高于MMI治療組0%（16%vs.0%，χ2=4.81，P=0.02）。2例初診未治療患者ANCAIIF檢測可疑，ELISA抗原檢測陰性，口服抗甲狀腺藥物治療1年后，未出現(xiàn)小血管炎樣臨床表現(xiàn)，多次復測ANCAIIF及ELISA抗原檢測均陰性。在檢出的4例ANCA陽性中，ELISA抗原進一步檢測，2例MPO抗原陽性，2例HLE抗原陽性。1例可疑ANCA陽性中，ELISA抗原進一步檢測抗原陰性。

例號為1的患者，初診時ANCA檢測陰性。服藥3個月后出現(xiàn)嚴重肉眼血尿，關節(jié)肌肉疼痛等臨床表現(xiàn)，檢測血ANCA可疑，ELISA抗原檢測陰性，后換用賽治（MMI），并短期激素治療后上述臨床表現(xiàn)逐漸消失，并監(jiān)測血ANCA持續(xù)陰性（監(jiān)測期1年）。

表1 血管炎的發(fā)生及甲狀腺抗體、ANCA檢測情況

表2 4例PTU相關ANCA陽性小血管炎臨床資料（包括1例可疑陽性）

表3 5例MMI組非ANCA相關小血管炎臨床資料

3 討論

中醫(yī)學中ANCA相關性小血管炎并無相應病名，對該病的癥狀、病因病機的論述似散見于“肌衄”、“血痹”、“咳血”等的論述中。近年也有學者認為該病可能屬中醫(yī)的“伏氣溫病”的范疇，并認為根據(jù)發(fā)病的具體情況，疾病的不同階段，急性發(fā)作期可能與中醫(yī)的“血證”、“癃閉”等病相似，緩解期可能與中醫(yī)“血痹”相似。中醫(yī)對血管炎的理論及臨床研究也取得了較大進展，但主要集中在對皮膚變應性血管炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎方面，對涉及內(nèi)臟的血管炎臨床研究少見[18-19]。王麗等回顧了22例ANCA相關性小血管炎腎損害的病例，22例患者中，正虛以氣虛、陰虛為主，血瘀證占72.73%，水濕、濕熱、濕濁也是主要邪實證候。中醫(yī)證候類型主要是氣陰兩虛，水濕（濕熱）夾瘀。以益氣和營，解毒活血為基本治則，隨癥加減[20]。

PTU是硫脲類抗甲狀腺藥，在外周組織有抑制T4轉(zhuǎn)化為T3的作用，是治療甲狀腺功能亢進的首選藥物[21]，它的總不良反應率為1%～5%，嚴重不良反應有ANCA相關小血管炎（藥物性狼瘡）、粒細胞缺乏癥、中毒性肝炎等。MMI是咪唑類抗甲狀腺藥物，其作用機制與PTU相同，都可抑制甲狀腺激素合成，不良反應與PTU類似，但發(fā)生率公認較前者高。1993年Dolman等[2]首次報道PTU可引起ANCA陽性小血管炎，腎臟為最易受累的器官，腎外表現(xiàn)主要有發(fā)熱、皮疹、關節(jié)肌肉疼痛和肺受累，也有血液系統(tǒng)受累、雙側(cè)聽力喪失、心臟傳導阻滯等個案報道，臨床癥狀相差懸殊，嚴重者可致死亡。本組資料表明，PTU引起的ANCA陽性小血管炎，多表現(xiàn)為全身多系統(tǒng)受累，如表2中所示，受累器官包括關節(jié)肌肉疼痛4例（80%），血尿2例（40%），黏膜潰瘍1例（20%）。統(tǒng)計結(jié)果與報道基本一致。但是因ANCA陽性小血管炎病例數(shù)少（僅有4例陽性，1例可疑），各器官發(fā)病率統(tǒng)計意義小。而MMI不引起ANCA陽性小血管炎，但是可以出現(xiàn)以皮膚、關節(jié)和肌肉系統(tǒng)受累為主的小血管炎樣臨床表現(xiàn)，且表現(xiàn)均較前者輕，藥物減量后可有效糾正。

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10.3969/j.issn.1672-2779.2012.12.006

：1672-2779（2012）-12-0012-03

：張文娟

2012-04-28）

（李楊 楊建宇）

深圳市科技局科技基金項目[No：JH200505300507A]；深圳寶安區(qū)科技局科技基金項目[No：2005162]

*通訊作者

山東濰坊市中醫(yī)院推行一站式服務

[本刊訊]日前，山東省濰坊市中醫(yī)院門診大廳“一站式服務”工作臺前，工作人員正在為就診者集中辦理各類服務事項。該院針對就診者特別是初診人員，匯總?cè)鹤稍?、投訴、審批、導診等9大項服務功能，集中醫(yī)保、醫(yī)務科、新農(nóng)合等6類公章，為就診者集中辦理各類不同事項。同時在此專門設立“院長代表”席，由各科室主任每天輪流值班，進一步加強了服務力度。此舉受到了患者的歡迎。