2型糖尿病患者血糖波動對血管并發(fā)癥的影響

何軍華，吳慧璐，李 慧

慢性持續(xù)性高血糖和波動性高血糖是血糖異常的兩種主要表現形式，嚴格的血糖控制無疑對于防治糖尿病慢性并發(fā)癥起著至關重要的作用，但已有證據表明，血糖波動也與糖尿病的血管病變密切相關，血糖波動幅度增大更能增加患者發(fā)生慢性血管并發(fā)癥的危險［1，2］。本研究即應用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)評估血糖波動情況，并通過分析其與尿白蛋白、踝肱指數（ankle－brachial index，ABI）、胰島素敏感性的關系，探討2型糖尿病患者血糖波動與血管并發(fā)癥的關系以及血糖波動的影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 根據1999年WHO糖尿病診斷及分型標準，選取2008年1月—2011年12月在我院內分泌科住院診治并行動態(tài)血糖監(jiān)測的2型糖尿病患者107例，其中男53例，女54例，年齡17歲～70歲。排除標準：糖尿病急性代謝并發(fā)癥；可影響尿白蛋白排泄的疾病如創(chuàng)傷、發(fā)熱、重度心功能不全、泌尿系感染或其他原因所致的腎臟疾?。灰蛳轮鈧?、截肢或重度水腫等原因不能行ABI測量的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 根據原始病歷記錄，收集以下資料：年齡、性別、糖尿病病程、收縮壓（SBP）、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FIns）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）、尿白蛋白與肌酐比值（albumin creatinine ratio，ACR）及 ABI。ACR檢測采用晨尿免疫比濁法測定。ABI測量統(tǒng)一使用ES－100V3多普勒血流探測儀測定。檢查前，患者休息5min～10 min，仰臥位，分別置12cm×40cm袖帶于雙上臂。用8MHz多普勒探頭于肘部肱動脈處獲取信號，測得雙側肱動脈收縮壓（BSBP），取兩者中的高值。置相同袖帶于踝部，用多普勒探頭于脛后動脈、足背動脈處獲取信號，測得雙側踝動脈收縮壓（ASBP），取其高值，ASBP高值／BSBP高值即為ABI，相同方法測對側肢體ABI。取左右兩側ABI的低值作為該患者的ABI進行統(tǒng)計分析。

1.2.2 胰島素敏感性的評估 計算胰島素敏感指數（ISI）［3］，計算公式：ISI＝Ln［1／FIns（mU／L）×FPG（mmol／L）］。

1.2.3 血糖波動的評估 采用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（CGMS，美國Medtronic MininMed公司）對受試者進行連續(xù)72h的血糖監(jiān)測，每天至少輸入4次指尖血糖值進行校正。采用平均血糖波動幅度（mean amplitude of glycemic excursion，MAGE）評估血糖波動情況。MAGE是篩選受試者72h內波動幅度大于1個平均血糖水平標準差的有效血糖波動，根據第1個有效波動的方向統(tǒng)計血糖波動幅度，MAGE為有效血糖波動幅度的平均值［4］。

1.2.4 分組 依據ABI值分為兩組：ABI＜0.9為低ABI組；0.9≤ABI≤1.3為ABI正常組。依據ACR水平分為3組：ACR＜30mg／g為正常白蛋白尿組（NAU組）；30mg／g≤ACR＜300 mg／g為微量白蛋白尿組（MIAU組）；ACR≥300mg／g為大量白蛋白尿組（MAAU組）；MIAU和 MAAU統(tǒng)稱為蛋白尿組（AU組）。依據 MAGE分為兩組：MAGE＞3.86mmol／L為MAGE升高組；MAGE≤3.86mmol／L為 MAGE正常組。1.3 統(tǒng)計學處理 計量資料呈正態(tài)分布者以均數±標準差（x±s）表示，非正態(tài)分布者以中位數（四分位間距）表示。正態(tài)分布數據兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析，非正態(tài)分布數據采用非參數檢驗，百分率的比較采用χ2檢驗。多因素分析采用Logistic回歸分析及逐步多元回歸分析。數據處理由SPSS16.0軟件完成。

2 結 果

2.1 ABI正常組與低ABI組臨床特征比較 107例研究對象中伴有低ABI的患者49例（45.8%）。低ABI組年齡、糖尿病病程、SBP、HbA1c及 MAGE均高于ABI正常組，而ISI低于ABI正常組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。詳見表1。

表1 ABI正常組與低ABI組臨床特征比較

2.2 2型糖尿病患者NAU組、MIAU組、MAAU組臨床特征比較 107例研究對象中伴有 MAAU的患者23例（21.5%），伴有MIAU的患者26例（24.3%），MAAU組、MIAU組年齡、糖尿病病程、SBP及MAGE均高于NAU組（P＜0.05），而ISI低于NAU組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。MAAU組糖尿病病程、HbA1c及 MAGE高于 MIAU組，而ISI低于 MIAU組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 MAAU組、MIAU組與NAU組臨床特征比較

2.3 2型糖尿病患者ABI的影響因素分析 對2型糖尿病患者進行 ABI水平與年齡、病程、SBP、LDL－C、HbA1c、ISI、MAGE的Logistic回歸分析顯示，年齡大、病程長、血壓高、MAGE高是導致ABI降低的危險因素，而高ISI是保護因素。詳見表3。

表3 2型糖尿病患者ABI的影響因素分析

2.4 2型糖尿病患者ACR的影響因素分析 對2型糖尿病患者進行 ACR水平與年齡、病程、SBP、LDL－C、HbA1c、ISI、MAGE的Logistic回歸分析顯示，年齡大、病程長、血壓高、HbA1c及MAGE升高是導致2型糖尿病患者發(fā)生尿白蛋白的危險因素，而高ISI是保護因素。詳見表4。

表4 2型糖尿病患者ACR的影響因素分析

2.5 2型糖尿病患者血糖波動的特征 低ABI組MAGE（4.95±0.23）mmol／L，顯著高于 ABI正常組（3.05±0.14）mmol／L；MAAU組MAGE（5.6 1±1.1 3）mmol／L，MIAU組MAGE（4.81±0.69）mmol／L，顯著高于 NAU組（2.80±0.87）mmol／L（P＜0.01）。

以MAGE水平超過對照組MAGE的x±1.96s（3.86 mmol／L）定為MAGE升高的診斷標準［4］，據此將研究對象分為兩組：MAGE正常組（53例，49.5%）與 MAGE升高組（54例，50.5%）。MAGE升高組與MAGE正常組低ABI的發(fā)生率分別為61.9%、29.3%，MAAU 的發(fā)生率分別為35.7%、7.3%，MIAU的發(fā)生率分別為33.3%、14.6%，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。MAGE升高組年齡、病程、SBP及 HbA1c均高于MAGE正常組（P＜0.0 1），而ISI低于MAGE正常組（P＜0.01）。詳見表5。

表5 MAGE正常組及升高組一般資料及各檢查指標比較

2.6 2型糖尿病患者MAGE的影響因素分析 對2型糖尿病患者進行 MAGE水平與年齡、病程、SBP、LDL－C、HbA1c及ISI的逐步多元回歸分析顯示，年齡大、病程長、HbA1c高是導致MAGE升高的危險因素，而高ISI是保護因素，其中ISI的影響因素最大。詳見表6。

表6 2型糖尿病患者MAGE的影響因素分析

3 討 論

血管并發(fā)癥是糖尿病患者致殘、致死的重要原因，如何防治糖尿病血管并發(fā)癥一直是醫(yī)學界的研究熱點。早期的研究多關注于長期慢性高血糖的危害。近年，血糖過度波動對糖尿病慢性并發(fā)癥的影響也日益受到關注［5］，動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)的問世，使得這類研究更加科學、可行和方便。血糖波動是指血糖水平在峰值和谷值之間震蕩的非穩(wěn)定狀態(tài)，評估血糖波動有許多參數，其中平均MAGE目前被認為是反映血糖波動的金標準［6］，與其他指標相比具有更好的靈敏度［7］。

ABI早期主要用于檢測下肢動脈疾病，現已作為診斷糖尿病周圍血管病變的標準和篩選手段［8］。近幾年國內外研究表明，ABI不僅可用于下肢動脈疾病的診斷，而且是全身動脈硬化及其嚴重程度的強預測因子，低ABI是心腦血管事件的獨立危險因素［9，10］。2007年歐洲高血壓病指南已將ABI列為心血管疾病篩選的一種手段。目前ABI較統(tǒng)一的正常值為0.9～1.3，＜0.9為輕度缺血，0.5～0.7為中度缺血，＜0.5為重度缺血，異常增高（≥1.3）提示下肢動脈存在明顯鈣化。本研究發(fā)現，年齡大、病程長、血壓高、MAGE高是導致ABI降低的危險因素，而高ISI是保護因素。研究對象中低ABI的患者較ABI正常的患者血糖波動幅度更大，并且MAGE升高組的低ABI發(fā)生率明顯高于MAGE正常組，表明血糖波動大的患者更易發(fā)生血管病變。

微量白蛋白尿是糖尿病腎病的早期表現，也有學者認為其亦是全身內皮細胞功能損傷和微血管病變的重要標志。本研究發(fā)現，隨著年齡增大、病程延長、血壓增高、HbA1c及 MAGE升高，2型糖尿病患者發(fā)生尿白蛋白的危險性越大，而高ISI是其保護因素。MAAU組較MIAU組血糖波動更明顯，與NAU組比較，兩組MAGE均增高，表明隨著微量白蛋白尿的出現及增多，血糖波動幅度逐漸增大。該組患者超過50%表現為MAGE升高，高MAGE患者MAAU及MIAU的發(fā)生率均高于MAGE正常的患者，表明血糖波動大的患者更易發(fā)生尿蛋白。

胰島素抵抗和胰島β細胞功能受損是2型糖尿病發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，以往研究已證實持續(xù)性高血糖可使機體對胰島素的敏感性下降，使胰島素的合成和分泌減少。本研究發(fā)現，MAGE升高組年齡、病程、SBP及HbA1c均高于MAGE正常組，而ISI低于MAGE正常組，表明隨著血糖波動增大，機體對胰島素的敏感性越差?；貧w分析顯示，年齡大、病程長、HbA1c高是導致MAGE升高的危險因素，而高ISI是保護因素，其中ISI的影響因素最大，說明胰島素抵抗是影響血糖波動的主要因素，但目前，對血糖波動及胰島素抵抗的因果關系研究很少，尚需進一步深入研究。

本研究中LDL－C在各類分組中均無統(tǒng)計學意義，出現這種情況的原因可能與調脂藥物治療、飲食控制等有關。

越來越多的研究表明，血糖波動可能成為獨立于HbA1c的糖尿病慢性并發(fā)癥的危險因素。本文結果也顯示血糖波動水平升高的患者出現低ABI、MAAU及MIAU的風險增高，胰島素抵抗程度更重，這提示在嚴格降糖的同時，還要注重血糖的穩(wěn)定性及精細調節(jié)。

［1］ Monnier L，Colette C.Glycemic variability：Should we and can we prevent it［J］.Diabetes Care，2008，31（Suppl 2）：150－154.

［2］ Hirsch IB，Brownlee M.Should minimal blood glucose variability become the gold standard of glycemic control［J］.J Diabetes Complications，2005，19（3）：178－181.

［3］ 李光偉，Bennett PH.關于空腹血糖、空腹胰島素乘積的倒數在流行病學研究中應用的補充說明［J］.中華糖尿病雜志，2005，13（4）：247－249.

［4］ 莫一菲，周健，賈偉平.血糖波動的評價指標——平均血糖波動幅度的臨床意義及研究進展［J］.中華糖尿病雜志，2011，3（3）：259－263.

［5］ 申虎威，李燕，邢莉，等.血糖波動與糖尿病大血管病變的相關研究［J］.中國病理生理雜志，2010，26（7）：1311－1315.

［6］ Monnier L，Colette C，etal.Continuous glucose monitoring in pa－tients with type 2diabetes：Why？When？Whom？［J］.Diabetes Metab，2007，33（4）：247－252.

［7］ 周健，賈偉平，喻明，等.應用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)評估不同糖耐量個體血糖穩(wěn)定性的特征［J］.上海醫(yī)學，2008，31（3）：247－252.

［8］ 于杰，劉芳.踝肱指數在糖尿病周圍血管病變中的應用［J］.國際內分泌代謝雜志，2010，30（1）：19－22.

［9］ Weatherley BD，Nelson JJ，Heiss G，et al.The association of the ankle－brachial index with incident coronary heart disease：The Atherosclerosis Risk in Communities（ARIC）study，1987－2001［J］.BMC Cardiovasc Disord，2007，7：3.

［10］ Wild SH，Byrne CD，Smith FB，et al.Low ankle－brachial pressure index predicts increased risk of cardiovascular disease independent of the metabolic syndrome and conventional cardiovascular risk factors in the Edinburgh Artery Study［J］.Diabetes Care，2006，29（3）：637－642.