阿托伐他汀或瑞舒伐他汀與氯吡格雷合用在非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者支架置入術(shù)后的近期療效比較

葉慧明 彭建軍 任利輝 雷力成 楊諾 王佐巖 楊水祥

他汀類藥物與氯吡格雷合用常規(guī)用于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)的患者，近年學(xué)者提出阿托伐他汀與氯吡格雷合用可顯著降低氯吡格雷的抗血小板作用［1］，可能與二者均經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP)3A4代謝有關(guān)。瑞舒伐他汀作為主要經(jīng)過CYP2C9代謝的他汀類藥物［2］，不僅降脂作用可與阿托伐他汀媲美，同時在與氯吡格雷合用時可能不影響氯吡格雷的抗血小板作用，但是否心臟事件發(fā)生率更低而優(yōu)于阿托伐他汀，目前暫無定論。國內(nèi)對該問題的文獻相對較少，本研究擬比較阿托伐他汀和瑞舒伐他汀分別與氯吡格雷合用對接受PCI術(shù)的非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征(non-ST segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS)患者的血小板聚集功能及近期療效的影響。

1 對象和方法

1.1 研究對象

入選2010年6月至2011年6月在我院行冠狀動脈造影及介入治療(PCI)的NSTE-ACS的患者154例，使用隨機數(shù)字法分為阿托伐他汀組(74例)和瑞舒伐他汀組(80例)，男性107例，年齡38～84歲，平均(58±10)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)為NSTE-ACS(包括不穩(wěn)定心絞痛、非ST段抬高心肌梗死)并成功行冠狀動脈支架置入術(shù)的患者。主要排除標(biāo)準(zhǔn)為出血傾向，活動性消化性潰瘍，1年內(nèi)患腦血管意外，有抗血小板和抗凝藥物治療禁忌證者。

1.2 研究方法

入院后給予氯吡格雷(賽諾菲安萬特制藥有限公司，批號:IA688)75 mg/d和阿司匹林(德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號:BG06799)100 mg/d使用5 d以上或氯吡格雷300 mg和阿司匹林300 mg頓服12 h后，按標(biāo)準(zhǔn)行冠狀動脈造影及支架置入術(shù)，術(shù)后阿司匹林片100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d維持治療至少1年。入院后同時給予瑞舒伐他汀(阿斯利康制藥有限公司，批號:JD856)10 mg/d或阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司，批號:123511K)20 mg/d。有肌酸肌痛主訴及肌酶、轉(zhuǎn)氨酶升高史者排除在外。根據(jù)臨床情況酌情使用硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和(或)血管緊張素抑制劑及血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑(GPI)(術(shù)后維持24～36 h)等藥物。

1.3 氯吡格雷抗血小板作用檢測

采用二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集力比濁法測定來評價氯吡格雷的抗血小板作用。采取靜脈血5 ml置于含0.129 mol/L檸檬酸鈉的真空采血管中，30 min內(nèi)將全血在20℃溫度下以1500 r/min離心2.5 min。將富血小板血漿于37℃下孵育3 min后，加入10 μmol/L的ADP，記錄其血小板聚集率(LG-PABER血小板記錄儀，北京世帝科學(xué)儀器公司)。分別記錄入院時、手術(shù)當(dāng)日、PCI術(shù)后3、7 d、術(shù)后1及6個月的血小板聚集率，30 min內(nèi)送檢。

1.4 結(jié)果判斷和隨訪

研究終點及定義:主要終點為6個月的主要不良心血管事件(major adversecardiacevents，MACE)。MACE定義為心原性死亡、非致死性心肌梗死、靶血管血運重建。次要終點為支架內(nèi)血栓形成和出血事件。隨訪患者術(shù)后隨訪6個月，隨訪方式包括門診復(fù)查、再住院和(或)電話隨訪。記錄隨訪期間發(fā)生的心原性死亡、非致死性心肌梗死、靶血管重建術(shù)、支架內(nèi)血栓形成及出血事件。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組基本情況比較

兩組質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的使用率均達(dá)18%左右，且GPI的使用率亦達(dá)33%左右(但所有患者均未使用超過36 h)，所有基礎(chǔ)臨床情況及用藥情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P＞0.05)。見表1。

表1 患者臨床基線情況及用藥情況

表2 血小板聚集功能變化情況(%，±s)

表2 血小板聚集功能變化情況(%，±s)

注:與基線值比較，aP＜0.05，兩組同期比較均為P＞0.05

個月阿托伐他汀組 74 57.2±10.3 32.5±11.2a組別 例數(shù) 基線 術(shù)前當(dāng)日 術(shù)后3 d 術(shù)后7 d 術(shù)后1個月 術(shù)后6 30.7±12.5 31.5±9.3 30.3± 9.9 32.1±8.9瑞舒伐他汀組 80 59.1±9.8 30.4±10.1a 29.5±11.8 30.1±9.6 29.5±10.4 29.9±9.3

表3 患者6個月時MACE情況［例(%)］

2.2 兩組血小板聚集功能比較

兩組患者氯吡格雷75 mg/d服用5 d以上或術(shù)前12 h以上頓服氯吡格雷300 mg以上，于手術(shù)當(dāng)天均能達(dá)很好的血小板聚集抑制率(在基線的基礎(chǔ)上，術(shù)后3 d的血小板聚集功能平均下降43% ～49%左右，與基線比較P＜0.01)，術(shù)后3、7 d、1及6個月均能維持一個較穩(wěn)定的低水平血小板聚集率(約30%左右)，兩組同期比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

2.3 兩組預(yù)后比較

隨訪6個月，兩組住院期間、術(shù)后1及6個月的MACE發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。心原性死亡兩組各1例;非死亡性心肌梗死，阿托伐他汀組2例，瑞舒伐他汀組1例;靶血管重建率阿托伐他汀組6例，瑞舒伐他汀組7例;肯定支架內(nèi)血栓形成阿托伐他汀組1例(術(shù)后2個月經(jīng)冠狀動脈造影證實)，很可能支架內(nèi)血栓形成瑞舒伐他汀1例(術(shù)后3個月出現(xiàn)，未行冠狀動脈造影，僅根據(jù)心電圖及臨床表現(xiàn)推測);出血事件在瑞舒伐他汀組住院期間發(fā)生1例，但不需輸血治療。見表3。

3 討論

硫酸氯吡格雷作為一種噻吩吡啶類藥物非活性前體85%在體內(nèi)經(jīng)腸道水解吸收后，在肝臟仍需2步生物轉(zhuǎn)化才成為活性產(chǎn)物，其代謝為活性產(chǎn)物的過程中的兩種最重要的酶是CYP3A4和CYP2C19，活性產(chǎn)物與血小板膜表面ADP激活的P2Y12受體不可逆的結(jié)合而發(fā)揮抗血小板激活和聚集的作用［3］。而親脂性他汀類降脂藥(洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀)的清除主要是CYP3A4依賴的、而親水性他汀類降脂藥(氟伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀)的清除是非CYP3A4依賴的。早期Lau等［1］報道正服用親脂性的阿托伐他汀患者，即使在負(fù)荷量氯吡格雷(300 mg)后仍沒達(dá)到預(yù)期的血小板抑制。隨后Lau等［4］的一個前瞻性隨機臨床試驗，認(rèn)為300 mg氯吡格雷負(fù)荷量的抗血小板作用仍會受到阿托伐他汀的影響，而600 mg的氯吡格雷的抗血小板作用則沒有受到影響，提示其中有競爭性抑制的機制存在。但另有一些研究顯示，阿托伐他汀和氯吡格雷共同服用沒有影響到氯吡格雷的抗血小板作用，特別是在600 mg氯吡格雷負(fù)荷劑量時［5-6］，而且發(fā)現(xiàn)數(shù)周后復(fù)查血小板聚集功能也不存在受影響情況［6-7］。上述差異的原因有可能是CYP3A4在個體的表達(dá)差異可達(dá)40倍，CYP3A4作用的底物代謝個體差異也可達(dá)10倍。然而在真實世界中是否會增加主要不良心臟事件呢?PCI術(shù)患者的臨床試驗有些研究發(fā)現(xiàn)可能增加心臟事件風(fēng)險［8］，有些研究認(rèn)為不會增加心臟事件風(fēng)險［9］，但這些研究都集中在普伐他汀、氟伐他汀與阿托伐他汀、辛伐他汀的比較。對于瑞舒伐他汀與阿托伐他汀的比較研究相對較少。本研究顯示，無論CYP3A4代謝依賴的阿托伐他汀組(20 mg/d)還是非CYP3A4依賴的瑞舒伐他汀組(10 mg/d)在與氯吡格雷合用時，兩組10 μmol/L ADP誘導(dǎo)的血小板聚集功能差異在基線、PCI術(shù)當(dāng)日、術(shù)后3、7 d、1及6個月均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示在本研究的劑量下兩組的氯吡格雷的抗血小板活性沒有受到他汀類降脂藥種類的影響，同時住院期間出血事件及之后的支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，6個月的MACE發(fā)生率兩組差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究使用的阿托伐他汀及瑞舒伐他汀的劑量是臨床中常用劑量，目前臨床試驗證實大劑量的阿托伐他汀或瑞舒伐他汀可以逆轉(zhuǎn)斑塊，至于更大的劑量是否對氯吡格雷的抗血小板作用有影響，目前仍有爭議，但非CYP3A4代謝依賴的他汀似乎更有優(yōu)勢。最近一篇隨機臨床試驗報道，阿托伐他汀20 mg或瑞舒伐他汀10 mg亦能使輕度冠狀動脈粥樣硬化斑塊逆轉(zhuǎn)［10］，可能使這種擔(dān)心會減少些。只要經(jīng)過P4503A4代謝的藥物理論上都可能影響氯吡格雷的代謝，本研究中的GPI應(yīng)用比例達(dá)30%左右，但兩組的應(yīng)用比例的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且均只在圍手術(shù)期應(yīng)用36 h，GPI(本研究用的均是替羅非班)半衰期短，不會影響到PCI術(shù)后3 d PAR的檢測;PPI應(yīng)用比例達(dá)18%左右，是目前明確可影響氯吡格雷代謝的藥物之一，但是兩組的比例差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義，對兩組間的PAR及結(jié)果的差異影響小，但對于高危人群目前仍建議避免與奧美拉唑類PPI合用。

本研究初步證明了常規(guī)劑量的阿托伐他汀(20 mg/d)及瑞舒伐他汀(10 mg/d)與氯吡格雷合用在NSTE-ACS支架置入術(shù)患者中對10 μmol/L ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且6個月的MACE發(fā)生率差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義。但因?qū)β冗粮窭椎姆磻?yīng)存在個體差異、藥物相互作用的差異，本研究樣本例數(shù)偏少，不除外樣本選擇偏差可能，尚需大樣本量的隨機、多中心臨床試驗的研究證實。

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