老年急性ST段抬高心肌梗死患者再灌注治療的選擇

丁文惠

在老年人中，心血管疾病是最常見的致死及致殘性疾病。在急性心肌梗死(AMI)患者中，65歲以上患者占56%，院內(nèi)死亡率增加9倍;75歲以上患者占28%，1個月死亡率為30%，1年死亡率超過50%，年齡是AMI患者不良預(yù)后的重要危險因素。盡早開通梗死相關(guān)血管，挽救瀕臨死亡心肌，保護心功能，降低近期和遠(yuǎn)期死亡率同樣是老年人急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST elevation myocardial infarction，STEMI)最主要的治療策略，包括直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneouscoronary intervention，PCI)或急診溶栓治療。

1 實行直接PCI的現(xiàn)狀和療效

由于溶栓治療開通梗死相關(guān)血管有其局限性，包括溶栓后僅80%的患者能夠開通血管，只有50% ～60%患者恢復(fù)到正常血流(TIMI 3級)，即使溶栓治療成功，由于血管狹窄依然存在，早期再缺血和梗死相關(guān)血管再閉塞的風(fēng)險很高。既往的臨床對照研究已表明，在既適合溶栓也適合直接PCI的年輕STEMI患者中，直接PCI較溶栓治療有更好的臨床預(yù)后，并且PCI的治療策略也避免了顱內(nèi)出血的風(fēng)險。因此，選擇直接PCI治療者遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了溶栓治療。但是，直接PCI在老年患者中是否和年輕患者一樣獲益?

既往PCI的臨床隨機對照研究大多排除了老年患者，因此在評價老年患者直接PCI的療效大多是隨機臨床試驗的亞組分析［1-2］和非隨機的回顧性分析［3-4］。GUSTOⅡb研究中對1138例患者的亞組分析(平均年齡63歲，314例年齡≥70歲)發(fā)現(xiàn)，在所有年齡組，直接PCI較溶栓治療有更好的臨床預(yù)后;同樣也明顯降低了≥70歲和≥79歲患者30 d死亡或再梗死的一級終點(10.1%比18.1%)，尤其明顯減少了30 d的死亡(5.0%比14.3%)。在2635例(43%來自GUSTOⅡb)直接PCI和溶栓的薈萃分析顯示，直接PCI較溶栓顯著減少了70歲以上患者的死亡(9.2%比18.7%)。在37 983例≥65歲發(fā)病12 h內(nèi)STEMI患者再灌注治療的回顧分析中，38%接受了溶栓，4%接受了直接PCI，與沒有接受再灌注治療的患者比較，接受再灌注治療的患者很少并存高血壓、糖尿病、心力衰竭、陳舊心肌梗死或卒中。在調(diào)整了人群、臨床特征、醫(yī)院和醫(yī)生等因素后，兩種再灌注治療方式和未接受再灌注治療較直接PCI明顯改善了30 d的生存(OR=0.79)，溶栓和直接 PCI均明顯改善了1年的生存率(OR=0.71，0.84);在85歲以上患者中，溶栓治療的獲益主要來自重組組織型纖溶酶原激活劑(rTPA)，而不是鏈激酶。然而溶栓治療較未接受再灌注治療的患者明顯增加了顱內(nèi)出血的風(fēng)險(1.5%比0.1%)。有關(guān)PCI并支架置入在STEMI中的優(yōu)勢已在許多臨床試驗中獲得證據(jù)，來自CADILLAC研究的亞組分析顯示，在65歲以上STEMI患者中PCI并支架置入與經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)比較，明顯改善了6個月的一級終點(12.95%比20.50%，OR=0.58);在年輕患者中也有類似強度的獲益(9.2%比16.6%，OR=0.51)。只有一項小樣本老年STEMI(75歲以上發(fā)病6 h內(nèi)或雖然發(fā)病在6～24 h但仍有缺血的癥狀)直接PCI有或無支架置入或鏈激酶靜脈溶栓治療的隨機對照研究顯示，直接PCI使30 d和1年的死亡、再梗死或卒中的聯(lián)合終點較溶栓顯著降低(9%比29%;13%比44%)，1年的獲益主要是由于死亡率的降低(11%比29%)。80歲以上的老年患者再灌注的成功率可能比較低，盡管對于老年患者直接PCI較溶栓治療獲益，但隨年齡增加的不良預(yù)后并沒有由于治療方式的改變而改變，死亡、再梗死、致殘性卒中或主要出血的發(fā)生獨立于再灌注治療的方式。1年期死亡率隨年齡增長而增加，55～65歲2.1%，65～75歲7.1%，＞75歲增長至11.1%。GUSTO-Ⅱb血管成形術(shù)的亞組分析顯示，PCI較溶栓各年齡組預(yù)后的改善均更顯著;調(diào)整了基線的特征，年齡每增長10歲，30 d的死亡或再梗死增加1.32倍。同樣，老年患者溶栓后的補救PCI預(yù)后較年輕患者差。在TIMI研究中分析了1472例溶栓治療后補救PCI，老年患者PCI后出現(xiàn)了梗死相關(guān)血管慢血流，并且30 d的死亡增加了4倍?？傊?，由于直接PCI能夠改善老年STEMI患者的心臟預(yù)后并且避免了溶栓治療帶來的顱內(nèi)出血風(fēng)險，因此在有條件和技術(shù)的心臟中心，PCI應(yīng)是有適應(yīng)證老年患者再灌注治療的選擇方式。我國2010年急性STEMI診治指南推薦［5］(1)有選擇的年齡≥75歲，在發(fā)病36 h內(nèi)發(fā)生心原性休克，適于血運重建并可在休克發(fā)生18 h內(nèi)進行者，如果既往心功能狀態(tài)較好適于血運重建并同意介入治療，可考慮行直接PCI(Ⅱa/B)。(2)年齡≥75歲，發(fā)病36 h內(nèi)已接受溶栓治療的心原性休克，適合進行血運重建者，進行冠狀動脈造影及PCI(Ⅱa/B)。

2 溶栓治療的風(fēng)險和獲益

綜上研究所示，直接PCI是老年STEMI患者最好的再灌注治療選擇，而溶栓治療是那些沒有條件或不能迅速施行直接PCI的患者的另一個再灌注措施選擇。然而臨床醫(yī)生關(guān)心的是溶栓治療對老年STEMI患者的風(fēng)險/獲益，特別是高齡患者是否能從中獲益?以及顱內(nèi)出血和急性期左心室游離壁破裂的風(fēng)險如何?

2.1 溶栓的療效和早期左心室游離壁破裂的風(fēng)險

溶栓治療也像直接PCI一樣，能利用的數(shù)據(jù)只是亞組分析或非隨機的回顧性分析。

既往臨床研究一致表明，75歲以上適合溶栓的急性STEMI的老年患者能從溶栓治療中獲益。但絕對的死亡率隨年齡增長而顯著增加，這點和直接PCI類似?；旌闲苑治鯣ISSI-1和ISIS-2研究中的28 896例鏈激酶溶栓患者發(fā)現(xiàn)，在75歲亞組患者中溶栓治療較安慰劑明顯降低了死亡(24.9%比28.8%)，老年較年輕患者的絕對死亡率降低更明顯(8.3%比10.7%)。與直接PCI類似，不考慮治療方式，隨年齡增長死亡增加，老年患者死亡率高于75歲以下患者(25.0%比8.3%)。9個隨機對照(58 600例)臨床研究發(fā)現(xiàn)了不同的結(jié)果，溶栓治療和安慰劑比較，35 d絕對死亡在55～64歲組降低1.7%(7.2%比8.9%，與安慰劑比較);65歲和74歲組降低2.7%(13.5%比16.1%);而在≥75歲組僅降低1.0%(24.3%比25.3%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。≥75歲接受溶栓治療的患者左心室游離壁破裂的風(fēng)險增加。在706例連續(xù)入選的≥75歲首次急性STEMI接受直接PCI、溶栓或沒有再灌注治療的患者中，接受溶栓治療者左心室游離壁破裂較未接受再灌注和直接PCI患者有明顯增加(17.1%比7.9%和4.9%)。

總之，大多數(shù)研究顯示，75歲以上接受溶栓治療患者并沒有改善30 d的生存率，但獲得了長期預(yù)后的改善，缺少短期的益處可能由于至少有部分患者發(fā)生左心室游離壁破裂或顱內(nèi)出血。

2.2 溶栓治療的藥物選擇和顱內(nèi)出血的風(fēng)險

GUSTO-1顯示rTPA較非特異性的纖溶酶原激活劑鏈激酶減少1%的絕對死亡(降低15%死亡風(fēng)險)。另外一項41 021例觀察性臨床研究中，12%的患者＞75歲，4%的患者＞80歲，院內(nèi)的死亡隨年齡增長(從65～74歲、75～84歲、≥85歲)進行性增加。在＜85歲患者中，加速的rTPA給藥與鏈激酶比較，死亡和致殘性卒中的聯(lián)合終點減少，1年期死亡率降低。更特異性、半衰期延長的溶栓劑替奈普酶(tenecteplase)較rTPA有更低的非顱內(nèi)出血的發(fā)生，并且有只需單次彈丸式快速給藥的特點。在ASSENT-2研究中，替奈普酶和rTPA比較，＞75歲體質(zhì)量＜67 kg的女性顱內(nèi)出血的發(fā)生率降低(1.1%比3.0%)。溶栓后顱內(nèi)出血通常是一個毀滅性的并發(fā)癥，53% ～60%在住院期間死亡，存活者中的25%會遺留有神經(jīng)系統(tǒng)的后遺癥。由于部分患者隨年齡的增高顱內(nèi)出血風(fēng)險增加，因此臨床醫(yī)生不愿意給有適應(yīng)證的老年患者選擇溶栓治療。心血管協(xié)作項目回顧分析了31 732例≥65歲(平均年齡73歲)接受溶栓治療患者，顱內(nèi)出血發(fā)生率為1.43%。影響顱內(nèi)出血的相關(guān)危險因素包括:年齡≥75歲，女性，黑人，有卒中史，血壓≥160 mm Hg，應(yīng)用rTPA(和其他纖溶劑比較)，過度的抗凝治療(INR=4)，以及低體質(zhì)量(女性 ＜65 kg，男性 ＜80 kg)。顱內(nèi)出血的發(fā)生率和危險因素的關(guān)系見表1。

表1 顱內(nèi)出血的發(fā)生率和危險因素的關(guān)系

另有研究提示，＞70歲尤其＞75歲的患者顱內(nèi)出血的風(fēng)險進行性增加，如GUSTOⅤ研究中，＞75歲患者rTPA聯(lián)合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑較單用rTPA顱內(nèi)出血發(fā)生率增高(2.1%比1.1%)。依據(jù)這些研究結(jié)果，2004、2007ACC/AHA的STEMI診治指南推薦對于顱內(nèi)出血風(fēng)險≥4%的患者選擇直接PCI而不是溶栓治療。

2.3 溶栓治療的時間窗

溶栓治療獲益大小主要取決于治療時間和達(dá)到的TIMI血流。在發(fā)病3 h內(nèi)溶栓能夠獲得最大效益，其臨床療效與直接PCI相當(dāng)，估計在發(fā)病6 h內(nèi)，每提前1 h會降低接近1%的死亡率。發(fā)病3～12 h內(nèi)溶栓，其療效不如直接PCI，但仍能獲益;發(fā)病12～24 h內(nèi)，仍有胸痛和持續(xù)ST抬高，溶栓治療仍然有效。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)目前國內(nèi)外指南推薦，如無禁忌證或無直接PCI的條件，對于癥狀出現(xiàn)后持續(xù)12 h的STEMI，新發(fā)或可能新發(fā)的左束支傳導(dǎo)阻滯，或正后壁心肌梗死，也包括癥狀出現(xiàn)12～24 h仍有持續(xù)胸痛并且持續(xù)ST抬高患者應(yīng)給予溶栓治療。從患者就診到給藥的時間應(yīng)小于30 min。

盡管指南有這些推薦，但是老年患者常常會延遲給藥?；仡櫺苑治霭l(fā)現(xiàn)，17 379例≥65歲老年患者中，只有22%到達(dá)醫(yī)院30 min內(nèi)接受了溶栓治療，調(diào)整了臨床特征后，與30 min內(nèi)給藥比較，延長治療時間超過30 min和90 min，1年的死亡率分別增加9%和27%。另外，老年患者溶栓在臨床應(yīng)用也明顯的不足。在1996美國注冊的350000例急性STEMI患者的回顧分析顯示，在年齡≤65歲患者中，51%接受了溶栓治療，在65～74歲中有19%接受了溶栓治療，年齡＞75歲中，只有7%接受了溶栓治療。多種因素使得溶栓治療在老年患者中的應(yīng)用減少，如癥狀不典型;就診時間延遲;另外通常會擔(dān)心出血的并發(fā)癥，還有相對和絕對的禁忌證。在北京的一項調(diào)查顯示，80.9%STEMI患者接受了再灌注治療，其中65.5%接受了直接PCI，15.4%接受了溶栓治療。

雖然近年來直接PCI已成為STEMI最有效的首選方法，但由于直接PCI需要技術(shù)和條件，我國能夠開展直接PCI的醫(yī)院并不普遍，而溶栓治療快速、簡便、經(jīng)濟、易行。尤其在各種原因使就診到血管開通時間延長導(dǎo)致獲益降低時，靜脈溶栓仍然是好的選擇。新型特異性溶栓劑如rTPA、替奈普酶提高了血管開通率和安全性。臨床醫(yī)生應(yīng)在醫(yī)療實踐中，個體化、因地制宜地選擇再灌的方式，以提高再灌注治療的成功率，尤其是對老年患者，溶栓前必須作出獲益與風(fēng)險評估。

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中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會.急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南.中華心血管病雜志，2010，38:675-690.