孕產(chǎn)婦感染侵襲性肺曲霉病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李卓 朱龍有

1 臨床資料

患者女，27歲，孕產(chǎn)婦，因咳嗽、咳痰、呼吸困難伴發(fā)熱半個(gè)月于2011年4月18日入院。該患于半個(gè)月前(臨產(chǎn)前1 d)無(wú)明顯誘因突發(fā)咳嗽、咳痰、呼吸困難伴高熱，呼吸困難較重，夜間尤甚，平臥困難。痰量較多，呈黃色粘稠痰。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予抗炎(去甲萬(wàn)古霉素、哌拉西林他唑巴坦，頭孢米諾、頭孢比肟、左氧氟沙星等)、平喘(甲強(qiáng)龍、安賽瑪?shù)?治療后病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，喘息明顯加重而緊急轉(zhuǎn)入我院。既往:身體健康，一年前行卵巢囊腫手術(shù)。無(wú)發(fā)熱患者接觸史，無(wú)外出史。追問(wèn)病史，發(fā)病前半個(gè)月曾嗅及冰箱內(nèi)高度發(fā)霉的柚子。入院時(shí)查體:一般狀態(tài)差，推入病房，呼吸急促，雙肺呼吸音粗，可聞及散在干、濕啰音，心率120次/min，節(jié)律欠規(guī)整，可聞及頻發(fā)早搏，約10次/min。多功能監(jiān)護(hù)示:血壓127/71 mm Hg，心率120次/min，血氧飽和度95%(吸氧狀態(tài)下)。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)示W(wǎng)BC 23.58×109/L，RBC 2.91×1012/L，HGB 91 g/L，HCT 0.263，NEUT(%)94%。腎功尿素氮 4.5 mmol/L，肌酐 47 μmol/L，尿酸 120 μmol/L，二氧化碳 20 mmol/L。血離子示鈣2.01 mmol/L?？崭寡?.40 mmol/L。血漿D-二聚體大致正常。血?dú)夥治?pH 7.391，PCO234 mm Hg，PO233 mm Hg，SO263.8%(未吸氧狀態(tài)下)，HCO-320.6 mmol/L。尿常規(guī)示尿膽原(+)、膽紅素(+)、酮體(±+)、亞硝酸鹽陽(yáng)性、白細(xì)胞7/HP。肝功示總膽紅素28.8 μmol/L、直接膽紅素 17.8 μmol/L、間接膽紅素 11 μmol/L?？偟鞍?6.4 g/L、白蛋白28.4 g/L、前白蛋白0.068 g/L、膽堿酯酶3202U/L。免疫球蛋白IgA、IgG、IgM及補(bǔ)體C3、C4接近正常低值。CD3+、CD4+、CD4+/CD8+接近正常低值，CD8+增高。腎功、血糖、血離子、抗“O”、類風(fēng)濕因子大致正常。5次痰均分離出煙曲霉菌。纖支鏡刷檢物培養(yǎng)出煙曲霉菌。雙肺CT示兩肺可見(jiàn)多個(gè)透光灶，形態(tài)不規(guī)則，壁較厚，邊緣模糊，左上葉心影旁見(jiàn)條片樣較淡磨玻璃影。入院后給予伏立康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈治療4個(gè)月，癥狀好轉(zhuǎn)，復(fù)查影像病灶明顯吸收。

圖1-4 為2011年4月18日肺CT掃描，兩肺可見(jiàn)多個(gè)透光灶，形態(tài)不規(guī)則，壁較厚，邊緣模糊，左上葉心影旁見(jiàn)條片樣較淡磨玻璃影

圖5-8 2011年8月12日肺CT掃描，病灶較前明顯吸收，可見(jiàn)少量纖維硬結(jié)影

2 討論

曲霉菌(aspergillus.Asp)屬子囊菌綱真正子囊菌亞綱，是一類廣泛存在于潮濕陰暗且缺乏通風(fēng)的環(huán)境中的霉菌。在諸多曲霉菌屬中，導(dǎo)致肺曲霉病(pulmonary aspergillosis，PA)95%以上是煙曲霉菌，其次為黃曲霉菌［1］。曲霉菌是條件致病菌，正常人對(duì)曲霉有極強(qiáng)的免疫力，吸入曲霉孢子不一定致病。但當(dāng)肺部有感染性疾病，或機(jī)體免疫功能因長(zhǎng)期使用抗生素、抗結(jié)核藥、抗癌藥或激素等免疫抑制劑而下降時(shí)，或大量吸入曲霉菌時(shí)可引起曲霉病，肺和鼻竇最易受累。大多數(shù)形式的肺曲菌病感染病情較嚴(yán)重，被稱為潛在致死性機(jī)會(huì)感染，預(yù)后極差，病死率約50% ～100%［2］。本病例中患者為年青孕產(chǎn)婦，妊娠從免疫學(xué)上講，類似于器官移植，母體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的是保護(hù)性免疫應(yīng)答。同時(shí)有研究結(jié)果顯示，孕婦CD3+、CD4+、NK、CD4+/CD8+比例低于正常對(duì)照組，而CD8+明顯增高，表明細(xì)胞免疫功能明顯受抑制。孕婦IgA、IgG、IgM、C3、C4低于正常對(duì)照組，表明體液免疫功能也受抑制。本例患者免疫功能低下，在此基礎(chǔ)上因大量吸入曲霉孢子而引發(fā)了肺曲霉菌病。

臨床表現(xiàn):呈非特異性，主要有咳嗽、咯痰、咯血、胸痛等呼吸系統(tǒng)癥狀和發(fā)熱、乏力、盜汗等全身癥狀。這些癥狀與肺結(jié)核、細(xì)菌性肺炎、肺癌以及其他呼吸系統(tǒng)疾病表現(xiàn)相似，臨床極易誤診、漏診，誤診率達(dá)74.6%。

影像學(xué)特點(diǎn):侵襲性肺曲霉病影像學(xué)具有多形性、多變性特點(diǎn)。有資料顯示多種形式的不同類型結(jié)節(jié)是IPA的常見(jiàn)表現(xiàn)形式，占42.3%左右。在病變的早期即最初的CT圖像上，結(jié)節(jié)或?qū)嵶冎車０榘l(fā)暈征，且出現(xiàn)的幾率較高，約占77.3%。有資料顯示，約30 d后的復(fù)查影像中，暈征消失，而后肺實(shí)變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月征。因此，在壞死物質(zhì)與周圍結(jié)構(gòu)之間出現(xiàn)半月形或近似于環(huán)形的透亮環(huán)。影像上空氣半月征和空洞的出現(xiàn)強(qiáng)烈提示IPA的可能，是肺曲霉病的特征性改變。EORTC/MSG標(biāo)準(zhǔn)中，將暈征、空氣“新月”征和實(shí)變空洞影列為診斷IPA的臨床影像學(xué)證據(jù)。因此，早期反復(fù)CT檢查對(duì)早期診斷治療及改善預(yù)后有積極的作用。

其他相關(guān)檢查:曲霉菌感染的診斷方法除影像學(xué)以外，還包括鏡檢、培養(yǎng)、組織病理學(xué)、血清學(xué)和分子生物學(xué)檢查。①組織培養(yǎng)及組織病理學(xué)檢查是曲霉菌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。但檢查具有創(chuàng)傷性，這對(duì)于全血細(xì)胞減少、病情危重的患者而言創(chuàng)傷性操作可能性不大，而且耗時(shí)長(zhǎng)、敏感性低，故對(duì)于IPA這種進(jìn)展迅速的疾病有明顯的滯后性，極易貽誤最佳治療時(shí)機(jī)。②由于痰標(biāo)本容易采集，氣道分泌物真菌培養(yǎng)已成為診斷侵襲性肺部真菌感染最常用的方法，且已被列入造血干細(xì)胞移植及血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者真菌感染的重要微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)［3］，近幾年發(fā)展起來(lái)的纖維支氣管鏡技術(shù)在肺曲霉菌的診斷上起了重要作用，通過(guò)纖維支氣管鏡刷片、灌洗液培養(yǎng)、活檢可大大提高曲霉菌的陽(yáng)性率，敏感性43%，特異度100%［4］。③由于血液中極少能分離出曲霉菌，故血培養(yǎng)對(duì)IPA的診斷價(jià)值有限。④BALF抗原檢測(cè)意義較大，比臨床癥狀及影像學(xué)異常早出現(xiàn)1周，故研究最多也最有發(fā)展前景［5］?，F(xiàn)所知Asp抗原包括:半乳甘露聚糖(GM)、1，3-B-D葡聚糖(BDG)、(1，3)，(1，4)葡聚糖、甲殼素等，用于臨床診斷的抗原主要為BDG，GM［6］。BDG檢測(cè)(G試驗(yàn)):這種診斷方法可以診斷多種真菌的系統(tǒng)感染，但是不能區(qū)分感染真菌的種類。該方法具有良好的敏感性和特異性，敏感性為55%，特異性為93%。GM檢測(cè):GM是Asp細(xì)胞壁的特異組成成分。現(xiàn)在臨床最常使用的樣本為血清，敏感性波動(dòng)較大(44%～100%)，特異性波動(dòng)于87% ～100%。GM比BDG在早期診斷上有優(yōu)勢(shì)［7］。但血清GM抗原的ELISA檢查假陽(yáng)性和假陰性率較高，一般來(lái)說(shuō)，其假陽(yáng)性率為1% ～18%，假陰性率為8%～10%，應(yīng)具體分析。⑤外周血嗜酸粒細(xì)胞及IgE增高，可輔助診斷。

診斷:目前新的關(guān)于肺曲霉病的診斷根據(jù)宿主因素、臨床特征、微生物學(xué)及組織病理學(xué)等方面的資料將其分為擬診、臨床診斷和確診;四者全具備方可確診肺曲霉病，具備前三項(xiàng)為臨床診斷，只具備前兩項(xiàng)為擬診［8］。

治療:對(duì)于IPA患者的早期診斷非常關(guān)鍵，其預(yù)后與是否及時(shí)采用大劑量的抗真菌治療密切相關(guān)［9-10］。侵襲性肺曲霉病以抗真菌藥物治療為主，主要有兩性霉素B及其脂質(zhì)體、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈等，初始治療中兩性霉素B脂質(zhì)體和伏立康唑是最常選用的抗真菌藥物。與美國(guó)感染病協(xié)會(huì)(IDSA)的推薦一致［11］。其中兩性霉素B效果最為肯定，但不良反應(yīng)較大［12］?？拐婢幬镏委?，兩藥序貫用藥比例較大，主要為患者應(yīng)用兩性霉素B達(dá)到抗菌效果后，為減少其不良反應(yīng)繼續(xù)予以伊曲康唑治療，同時(shí)藥物用量要足。危重患者必要時(shí)可聯(lián)合2種不同類型的抗真菌藥物治療［13］。曲霉菌體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，棘白霉素類和兩性霉素B或三唑類藥物合用時(shí)具有協(xié)同作用。兩性霉素B+5-氟胞嘧啶具有協(xié)同作用，可減少毒性。伊曲康唑+兩性霉素B，無(wú)拮抗療效好。棘白霉素類+三唑類具有協(xié)同作用，可降低死亡率，減少組織中的真菌負(fù)荷，減輕真菌介導(dǎo)的肺損傷?？ú捶覂?安浮特克的有效率42%，安全性好。但是藥物聯(lián)用缺乏大規(guī)模臨床研究證據(jù)。肺曲霉病的其他治療包括免疫增強(qiáng)劑、營(yíng)養(yǎng)支持和治療基礎(chǔ)疾病等。該患者入院后即先后應(yīng)用伏立康唑、兩性霉素B(因患者難以耐受副作用而停掉)及卡泊芬凈靜脈滴注，而后續(xù)慣伊曲康唑口服液口服，復(fù)查雙肺CT病灶明顯吸收而出院?？梢?jiàn)，對(duì)于侵襲性肺曲霉病的危重患者，早期足量的抗真菌藥物的應(yīng)用可降低死亡率。

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