地佐辛和氟比洛芬酯聯(lián)合術(shù)后自控靜脈鎮(zhèn)痛研究

鞏繼平 王培山 孟瑞霞

術(shù)后鎮(zhèn)痛可減輕或防止患者機體對疼痛刺激反應(yīng)所致各系統(tǒng)器官功能障礙，減少并發(fā)癥，從而縮短術(shù)后住院時間，提高患者滿意度?；颊咦钥仂o脈鎮(zhèn)痛(Patient-controlled intravenous analgesia PCIA)是目前常用的術(shù)后鎮(zhèn)痛方法，傳統(tǒng)的自控靜脈鎮(zhèn)痛往往采用單一藥物，存在鎮(zhèn)痛效果欠佳，不良反應(yīng)較多的弊端。為克服這一弊端，人們逐步采用不同種類的藥物復(fù)合鎮(zhèn)痛方法，目前術(shù)后疼痛治療推薦采用多模式鎮(zhèn)痛方法。我們選擇氟比洛芬酯和地佐辛進行聯(lián)合術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究。

1 資料與方法

1.1 病例及分組 選擇行擇期手術(shù)的患者，ASA分級Ⅰ-Ⅲ級，年齡18～65歲，符合使用術(shù)后鎮(zhèn)痛的適應(yīng)證，無禁忌證，愿意接受試驗研究治療并簽署知情同意書，除外嚴重的器質(zhì)性疾病及精神障礙，共240例，隨機分為3組:地佐辛組(D組)、氟比洛芬酯+地佐辛組(FD組)、芬太尼組(F組)、每組各80例。

1.2 麻醉方法 所有患者術(shù)前禁食10 h，禁飲8 h。術(shù)前30min肌內(nèi)注射東莨菪堿0.3 mg。入室后面罩給氧接多功能監(jiān)測儀，開放靜脈通道，監(jiān)測收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、心率(HR)及脈搏血氧飽和度(SpO2)。

根據(jù)手術(shù)種類的不同分別采用硬膜外阻滯和全身麻醉。硬膜外阻滯采用利多卡因和左布比卡因的混合液。全身麻醉，誘導(dǎo)時依次靜脈注射咪達唑侖0.06 mg/kg，丙泊酚1.0～2.0 mg/kg，瑞芬太尼1～1.5μg/kg，順式阿曲庫銨 0.15 mg/kg，3min后行氣管插管術(shù)，機械通氣控制呼吸。術(shù)中以丙泊酚4～12 mg/(kg·h)瑞芬太尼 3～12μg/(kg·h)維持麻醉，順式阿曲庫銨維持肌松。所有患者均在縫皮結(jié)束時停止輸入。術(shù)中維持循環(huán)穩(wěn)定，手術(shù)結(jié)束后清理呼吸道分泌物，待患者呼吸、意識、咳嗽、吞咽反射恢復(fù)后拔除氣管導(dǎo)管;患者意識清楚后送回病房。

1.3 術(shù)后鎮(zhèn)痛方法 所有患者鎮(zhèn)痛泵參數(shù)設(shè)定均為持續(xù)輸注量2ml/h，PCA量0.5ml，鎖定時間15min，鎮(zhèn)痛泵容量均為100ml。所有患者均在縫皮時靜脈注射給予負荷量，術(shù)畢時接鎮(zhèn)痛泵開啟自控靜脈鎮(zhèn)痛(PCIA)泵行持續(xù)靜脈自控鎮(zhèn)痛。地佐辛組(D組):負荷量地佐辛5 mg，鎮(zhèn)痛泵為地佐辛昂丹司瓊8 mg+0.9%氯化鈉注射液。氟比洛芬酯+地佐辛組(FD組):負荷量氟比洛芬酯25 mg+地佐辛2.5 mg，鎮(zhèn)痛泵為氟比洛芬酯1 mg/kg+地佐辛0.8 mg/kg+昂丹司瓊8 mg+0.9%氯化鈉注射液。芬太尼組(F組):負荷量芬太尼1μg/kg，鎮(zhèn)痛泵為芬太尼15μg/kg+昂丹司瓊8 mg+0.9%氯化鈉注射液。

1.4 觀察指標 觀察并記錄患者術(shù)后2 h(T1)、4 h(T2)、8 h(T3)、12 h(T4)、24 h(T5)和48 h(T6)的各項指標。① 疼痛情況:應(yīng)用疼痛視覺模擬評分(VAS評分)進行評估，0分為無疼痛，10分為難以忍受的疼痛。②鎮(zhèn)靜評級采用Ramsy鎮(zhèn)靜評級標準，1級表示焦慮不安;2級表示清醒，安靜合作;3級表示安靜入睡，僅對指令有反應(yīng);4級表示入睡，對高聲反應(yīng)活躍，對輕扣眉間后聲覺反應(yīng)靈敏;5級表示入睡，對輕扣眉間和聲覺反應(yīng)遲鈍;6級表示深睡或意識消失，處于麻醉的狀態(tài)。③不良反應(yīng):惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、呼吸抑制和嗜睡等。④應(yīng)激反應(yīng):于術(shù)后4、12、24、48 h時采集外周靜脈血測定血漿皮質(zhì)醇濃度。

1.5 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計學分析軟件包處理，計量資料采用單因素方差分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 各組患者在年齡，體重，性別，手術(shù)部位(胸、腹、脊柱四肢)，麻醉方法等無顯著差異(P＞0.05)，見表1。

2.2 疼痛視覺模擬評分(VAS)和Ramsy鎮(zhèn)靜評級 各組在同時點的疼痛視覺模擬評分(VAS)無顯著差異(P＞0.05)，見表2。各組在同時點的Ramsy鎮(zhèn)靜評級無顯著差異(P＞0.05)，見表3。

2.3 應(yīng)激反應(yīng) 各組在同時點的血漿皮質(zhì)醇無顯著差異(P＞0.05)，見表4。

2.4 不良反應(yīng) 各組均存在不良反應(yīng)，但地佐辛組和氟比洛芬酯-地佐辛組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于芬太尼組(P＜0.05);氟比洛芬酯-地佐辛組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于其他兩組(P＜0.05)，見表5。

表1 一般資料

表2 疼痛視覺模擬評分(，分)

表2 疼痛視覺模擬評分(，分)

6±0.32 1.16±0.31氟比-地佐辛組 2.61±1.30 2.51±1.23 1.90±1.11 1.26±0.60 1.19±0.41 1.18±0.33芬太尼組 2.47±1.32 2.50±1.24 1.76±1.03 1.20±0.58 1.1 T1 T2 T3 T4 T5 T6地佐辛組 2.53±1.22 2.48±1.26 1.81±0.92 1.21±0.52 1.2組別2±0.28 1.15±0.31

表3 Ramsy鎮(zhèn)靜評級

表4 血漿皮質(zhì)醇濃度(，nmol/L)

表4 血漿皮質(zhì)醇濃度(，nmol/L)

511.75±131.85氟比-地佐辛組 572.23±121.48 556.23±117.79 515.39±121.34 510.59±122.33芬太尼組 570.25±127.89 551.25±135.95 522.14±128.61 T2 T4 T5 T6地佐辛組 578.24±115.69 556.56±114.58 517.66±112.63組別509.59±117.43

表5 不良反應(yīng)(例，%)

3 討論

多模式鎮(zhèn)痛［1］也稱為平衡鎮(zhèn)痛，其原理是聯(lián)合應(yīng)用不同作用機制的鎮(zhèn)痛藥物和(或)多種鎮(zhèn)痛方法，作用于疼痛病理生理機制的不同時相和不同靶位，以求達到完美鎮(zhèn)痛并盡可能減少單一藥物和方法的不足及不良反應(yīng)，減少并發(fā)癥。

目前，術(shù)后鎮(zhèn)痛的常用藥物仍是阿片受體激動劑。阿片受體廣泛分布，在神經(jīng)系統(tǒng)的分布不均勻。在腦內(nèi)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)阿片受體密度高，這些結(jié)構(gòu)與痛覺的整合及感受有關(guān)。邊緣系統(tǒng)及藍斑核阿片受體的密度最高，這些結(jié)構(gòu)涉及情緒及精神活動。與縮瞳相關(guān)的中腦蓋前核，與咳嗽反射、呼吸中樞和交感神經(jīng)中樞有關(guān)的延腦的孤束核，與胃腸活動(惡心、嘔吐反射)有關(guān)的腦干極后區(qū)、迷走神經(jīng)背核等結(jié)構(gòu)均有阿片受體分布。在脊髓膠質(zhì)區(qū)、三叉神經(jīng)脊束尾端核的膠質(zhì)區(qū)也有阿片受體分布，這些結(jié)構(gòu)是痛覺沖動傳入中樞的重要轉(zhuǎn)換站，影響著痛覺沖動的傳入。腸肌本身也有阿片受體存在。阿片受體現(xiàn)在主要可以分為 μ、δ、κ、三種，每一種受體都有不同亞型。這些復(fù)雜的受體可以被不同的激動劑激活產(chǎn)生不同的效應(yīng)，激動μ受體會產(chǎn)生脊髓以上鎮(zhèn)痛，引起呼吸抑制、胃腸道蠕動減少、惡心嘔吐、心率減慢和藥物依賴，與鎮(zhèn)痛、欣快癥有關(guān);激動κ受體的藥物會產(chǎn)生脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和輕度的脊髓抑制，與鎮(zhèn)痛、縮瞳、鎮(zhèn)靜有關(guān)。δ受體與焦慮、心血管興奮有關(guān)［2］。

芬太尼是人工合成的鎮(zhèn)痛藥，完全激動 μ受體，其特點是鎮(zhèn)痛作用強，是嗎啡的100倍，但易有惡心、嘔吐、尿潴留、瘙癢及呼吸抑制等不良反應(yīng)，使其在臨床的應(yīng)用受到一定的限制。

地佐辛(Dezocin)是苯嗎啡烷類衍生物，是κ受體激動劑，也是μ受體拮抗劑，是兼?zhèn)浒⑵惣觿┖娃卓箘┑乃幬?，是一種新型的阿片類鎮(zhèn)痛藥。地佐辛主要激動κ受體，受體分布于大腦、腦干和脊髓，激動κ受體產(chǎn)生脊髓鎮(zhèn)痛、輕度的鎮(zhèn)靜和呼吸抑制。地佐辛對μ受體只引起較弱的效應(yīng)，有時還可以對抗激動藥的部分效應(yīng)。其鎮(zhèn)痛作用比嗎啡、可待因和鎮(zhèn)痛新更強，不良反應(yīng)更少。地佐辛已應(yīng)用于術(shù)后疼痛的治療。但大多數(shù)研究均將其應(yīng)用于術(shù)后單次靜脈鎮(zhèn)痛，很少應(yīng)用于PCIA。

非甾體類抗炎藥(NSAIDs)是另一大類鎮(zhèn)痛藥。鎮(zhèn)痛機制是抑制中樞和外周環(huán)氧合酶(COX)活性，阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素、前列環(huán)素和血栓素A，從而產(chǎn)生抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用［3-5］。NSAIDs抑制COX-2是防止炎性痛覺過敏的主要機制。但由于NSAIDs藥物的鎮(zhèn)痛作用具有“封頂效應(yīng)”，其單獨使用不能充分緩解手術(shù)后早期疼痛，需與其他藥物合用以增強鎮(zhèn)痛效果。

氟比洛芬酯是新型非甾體類鎮(zhèn)痛藥。氟比洛芬酯是氟比洛芬的前體，鎮(zhèn)痛的藥理作用機制［6］是經(jīng)過脂微球包裹的藥物氟比洛芬酯，具有靶向性，經(jīng)靜脈注射后選擇性地聚集在手術(shù)傷口或血管栓塞部位，同時促進藥物吸收，縮短起效時間，改變藥物的體內(nèi)分布，達到靶向治療作用;氟比洛芬酯到達炎癥部位后，被前列腺素合成細胞如巨噬細胞、中性粒細胞攝取，抑制COX而減少前列腺素的生物合成，降低外周致敏和傷害性感受器的興奮性而達到鎮(zhèn)痛作用;Swift等［7］還發(fā)現(xiàn)預(yù)先給予氟比洛芬酯可以降低炎癥組織中升高的免疫反應(yīng)性緩激肽、前列腺素E:和白三烯水平，從而達到鎮(zhèn)痛和減輕炎癥反應(yīng)的作用;脂微球控制包裹藥物的釋放，使藥效持續(xù)時間更長，并易于跨越細胞膜從而促進包裹藥物的吸收，可進一步縮短起效時間。因氟比洛芬酯是靜脈注射用脂微球載體制劑，避免了其他NSAIDs類藥物口服制劑明顯的胃黏膜損傷副作用［8，9］。氟比洛芬酯用藥后起效很快，15min出現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用，30min鎮(zhèn)痛效果明顯，1～5 h可達到最佳鎮(zhèn)痛狀態(tài)，作用持續(xù)時間6 h以上。

國內(nèi)、外文獻報道，這種制劑已應(yīng)用于術(shù)后疼痛的治療。但大多數(shù)研究均將其應(yīng)用于超前鎮(zhèn)痛及術(shù)后單次靜脈鎮(zhèn)痛，較少應(yīng)用于PCIA。氟比洛芬酯由于客觀存在的不良反應(yīng)及其“封頂效應(yīng)”，導(dǎo)致臨床應(yīng)用受到一定限制［10］。

本研究根據(jù)三種藥物的特點，結(jié)合臨床，選擇既能減少藥物的不良反應(yīng)，又能達到有效鎮(zhèn)痛的較為合理的用藥配伍，觀察其鎮(zhèn)痛效果，探討有效平衡鎮(zhèn)痛的新方法。本研究發(fā)現(xiàn)，單獨應(yīng)用地佐辛和聯(lián)合應(yīng)用氟比洛芬酯及地佐辛進行PCIA，都具有確切的鎮(zhèn)痛效果，鎮(zhèn)痛效果和芬太尼相比無顯著差異。但其不良反應(yīng)發(fā)生率遠低于芬太尼，其中，氟比洛芬酯和地佐辛聯(lián)合鎮(zhèn)痛的不良反應(yīng)發(fā)生率最低。

此外，本研究中將8 mg昂丹司瓊加入鎮(zhèn)痛泵中。昂丹司瓊是強效、高選擇性的5-HT3受體拮抗劑，有強鎮(zhèn)吐作用［11］?；熕幬锖头派渲委熆稍斐尚∧c釋放5-HT，經(jīng)由5-HT3受體激活迷走神經(jīng)的傳入支，觸發(fā)嘔吐反射。昂丹司瓊能阻斷這一反射的觸發(fā)。迷走神經(jīng)傳入支的激動也可引起位于第四腦室底部Postrema區(qū)的5-HT釋放，從而經(jīng)過中樞機制而加強。昂丹司瓊對化療、放療引起的惡心、嘔吐，系通過拮抗位于周圍和中樞神經(jīng)局部的神經(jīng)原的5-HT受體而發(fā)揮止吐作用。手術(shù)后惡心、嘔吐的作用機制未明，但可能類似細胞毒類致惡心、嘔吐的共同途徑而誘發(fā)。昂丹司瓊尚能抑制因阿片誘導(dǎo)的惡心，其作用機理尚不清楚。由于昂丹司瓊的高選擇性作用，因而不具有其他止吐藥的副作用，如錐體外系反應(yīng)、過度鎮(zhèn)靜等。本研究在鎮(zhèn)痛泵中加入昂丹司瓊，有效減少術(shù)后惡心嘔吐和術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物所致惡心嘔吐。

總之，地佐辛與氟比洛芬酯聯(lián)合用于術(shù)后PCIA可減少不良反應(yīng)，減少兩者的使用劑量，同時又能達到滿意的鎮(zhèn)痛效果，是一種可行、安全、有效的鎮(zhèn)痛方法。

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