早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展①

王珂，侯梅

早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展①

王珂，侯梅

腦室周圍白質(zhì)軟化(PVL)是早產(chǎn)兒腦損傷的主要形式，也是早產(chǎn)兒腦性癱瘓和智力障礙的首要原因?；加羞@些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的低出生體重兒數(shù)量不斷增加。PVL的啟動(dòng)因素是局部缺血和炎癥反應(yīng)，缺氧缺血和炎癥啟動(dòng)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和自由基的相互作用，損傷易感的少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞前體，引起PVL改變，導(dǎo)致腦性癱瘓。因此，預(yù)防PVL的發(fā)生與發(fā)展是降低早產(chǎn)兒腦癱發(fā)病率的關(guān)鍵。而阻斷這種機(jī)制能夠阻止或改善PVL，從而減少或減輕早產(chǎn)兒腦性癱瘓。

早產(chǎn)兒；腦性癱瘓；腦室周圍白質(zhì)軟化；少突膠質(zhì)細(xì)胞前體

[本文著錄格式]王珂，侯梅.早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐,2012,18(7):630-633.

過去十年中，隨著早產(chǎn)兒存活率穩(wěn)定增長，與早產(chǎn)兒相關(guān)的神經(jīng)發(fā)育學(xué)異常備受關(guān)注。早產(chǎn)兒已成為腦性癱瘓(簡稱“腦癱”)最重要高風(fēng)險(xiǎn)群體，尤其是極度早產(chǎn)兒及極低出生體重兒。與足月兒不同，早產(chǎn)兒未成熟腦具有獨(dú)特的解剖學(xué)特征，從而決定其特征性的腦損傷模式——腦室周圍白質(zhì)軟化(periventricular leukomalacia,PVL)。PVL是早產(chǎn)兒腦癱的主要影像學(xué)異常，見于90%左右。因此，預(yù)防PVL的發(fā)生與發(fā)展是降低早產(chǎn)兒腦癱發(fā)病率的關(guān)鍵。本文就PVL的研究進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，提高對(duì)PVL病因與發(fā)病機(jī)制的正確認(rèn)識(shí)。

早在1962年，Banker和Larroche[1]提出“periventricular leucomalacia”一詞，并報(bào)道早產(chǎn)兒腦白質(zhì)病變的系列組織學(xué)過程，它首先表現(xiàn)為凝固性壞死和液化，然后出現(xiàn)強(qiáng)烈的巨噬細(xì)胞活動(dòng)，2周后巨噬細(xì)胞活動(dòng)消失，病變區(qū)域形成空泡(囊)。隨著超聲及MRI等診斷性影像技術(shù)發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)PVL是早產(chǎn)兒群體中最具代表性的腦損傷，尤其是極度未成熟兒中這種損傷相當(dāng)普遍。PVL的發(fā)病機(jī)制以及防治方面的研究也逐漸成為各國學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)。

PVL的發(fā)病機(jī)理涉及多個(gè)方面，包括早產(chǎn)兒本身腦發(fā)育特點(diǎn)，腦白質(zhì)的易損性，以及成熟依賴性因子的高度聚集等。胎兒及早產(chǎn)兒分娩過程中內(nèi)、外環(huán)境變化首先觸發(fā)早產(chǎn)兒腦局部缺血和炎癥反應(yīng)，然后激活興奮性毒性神經(jīng)遞質(zhì)和自由基，包括活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)和活性氮簇(reactive nitrogen species,RNS)，后者作為效應(yīng)因子引起脆弱的少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞前體(pre-oligodendrocytes,pre-OLs)死亡，最終促成PVL的發(fā)生。由此可見，PVL的啟動(dòng)因素是局部缺血和炎癥反應(yīng)，而興奮性毒性神經(jīng)遞質(zhì)和自由基則扮演效應(yīng)因子的角色。PVL的主要病理生理學(xué)機(jī)制見圖1。

圖1 PVL的主要病理生理學(xué)機(jī)制

1 啟動(dòng)因素

1.1 局部缺血 腦的解剖生理學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)的發(fā)育不成熟決定了早產(chǎn)兒對(duì)PVL的高度易患性。主要體現(xiàn)在以下三個(gè)方面：

1.1.1 腦血管發(fā)育特點(diǎn) 早產(chǎn)兒(24～30周)腦室旁大腦中動(dòng)脈側(cè)支的長穿通支終末帶的血管走行在腦室旁深部白質(zhì)，且發(fā)育不成熟，長、短穿通支之間吻合支的數(shù)量少，對(duì)腦灌注血流沖擊較敏感，因此，輕度缺血后容易造成局部壞死灶[2]。對(duì)羊胎兒的研究發(fā)現(xiàn)，pre-OLs在發(fā)育中腦白質(zhì)內(nèi)空間和時(shí)間的分布決定缺血腦白質(zhì)損傷的位置[3]。此外，功能相關(guān)解剖學(xué)研究表明，早產(chǎn)兒腦白質(zhì)基礎(chǔ)血流量波動(dòng)在1.6～3 m l/100 g·m in之間，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于正常成年人閾值10m l/100 g·m in。即使在后來神經(jīng)發(fā)育正常的早產(chǎn)兒，其腦白質(zhì)血流量僅是皮層的25%[4]，這種超低的腦白質(zhì)血流量預(yù)示早產(chǎn)兒出生后早期腦白質(zhì)的存活依賴于終末帶血流情況，腦灌注輕微下降就可能造成高度損傷。

1.1.2 腦血流調(diào)整的壓力依賴性 兒童和成人，無論血壓如何，腦血流量總是保持恒定，而在疾病狀態(tài)的早產(chǎn)兒，通過133Xe清除法及非侵入性近紅外線方法發(fā)現(xiàn)其腦循環(huán)為壓力依賴性，腦血流量隨血壓下降而下降，很小的血壓波動(dòng)就可以誘發(fā)分水嶺區(qū)的細(xì)胞壞死[5]。胎齡24～30周出生的早產(chǎn)兒，生后第1天平均動(dòng)脈壓低于31 mm Hg就會(huì)影響其腦血流量[6]。另外，各種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，缺血致腦血流量減少是造成腦白質(zhì)嚴(yán)重?fù)p傷的主要原因[7]。

1.1.3 pre-OLs的分布 pre-OLs是早產(chǎn)兒PVL關(guān)鍵的靶細(xì)胞，損傷后將阻斷少突膠質(zhì)細(xì)胞的繼續(xù)分化，使腦白質(zhì)的髓鞘化受損，而胎齡為24～32周的早產(chǎn)兒，白質(zhì)區(qū)以晚期pre-OLs占絕對(duì)優(yōu)勢，對(duì)于缺血引起的自由基損傷極為敏感[3]。

PVL多發(fā)生在出生后，少數(shù)出生時(shí)即存在。由于上述腦發(fā)育特點(diǎn)，任何原因引起胎兒或新生兒血壓波動(dòng)都可能造成局部缺血，啟動(dòng)一系列反應(yīng)造成腦損傷。引起早產(chǎn)兒腦缺血的危險(xiǎn)因素包括：母體疾病(病毒感染、妊娠高血壓)，臍帶異常(過長或過短，臍帶繞須)，胎盤異常(老化、鈣化或局灶性梗死)，胎膜早破或陰道流血病史，新生兒疾病(1m in和5m in Apgar評(píng)分低、生后2 d內(nèi)低血壓、肺透明膜病、腦室內(nèi)出血、敗血癥等)[8]。

此外，早產(chǎn)兒機(jī)械通氣造成動(dòng)脈CO2的張力波動(dòng)，引起腦血管收縮，同樣也參與PVL的發(fā)生。對(duì)體重低于1250 g的905個(gè)嬰兒的研究也表明，生后第1周持續(xù)低碳酸血癥與PVL高度相關(guān)(OR=5.6)[5]。

1.2 炎癥 胎兒及新生兒對(duì)炎癥損傷的應(yīng)答反應(yīng)是PVL發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵點(diǎn)。感染和炎癥包括缺血誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)引起致炎(炎癥前)細(xì)胞因子整體上調(diào)和早產(chǎn)兒腦白質(zhì)內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞彌漫性激活，導(dǎo)致pre-OLs損傷或死亡。

孕婦或胎兒感染、新生兒期感染均與PVL或腦癱密切相關(guān)[8]。流行病學(xué)研究資料表明，羊膜、胎盤、羊水感染和胎兒血管炎時(shí)新生兒血液和羊水中的細(xì)胞因子及羊膜內(nèi)T細(xì)胞活性均增高[10]。羊膜炎與早產(chǎn)密切相關(guān)，然而控制孕齡卻可以降低或否定羊膜炎與PVL的相關(guān)性，因而羊膜炎與PVL相關(guān)性是非直接的[11]。對(duì)6093例大樣本早產(chǎn)兒的研究表明，65%的極低出生體重兒新生兒期至少有一次感染，早發(fā)新生兒敗血癥發(fā)病率為(15～19)/1000[12]，其中25%的極低體重兒患新生兒敗血癥，而伴有敗血癥的極低出生體重兒其腦癱和PVL發(fā)病率也相應(yīng)增高[12]。

神經(jīng)病理學(xué)研究表明，細(xì)胞因子介導(dǎo)早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷，可以直接從人類PVL病灶檢測到小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子，尤其是γ干擾素、腫瘤壞死因子(TNF-α)以及大量活化的小膠質(zhì)細(xì)胞[13]。在彌漫性PVL灶的星型膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)也檢測到大量γ干擾素，后者有致氧化作用[14]。在pre-OLs表面有γ干擾素受體表達(dá)，γ干擾素可以直接毒害體外培養(yǎng)的pre-OLs，而TNF-α對(duì)γ干擾素有易化效應(yīng)[14]。Ellison等發(fā)現(xiàn)，PVL的新生兒腦脊液中TNF-α濃度顯著增高[9]。上述證據(jù)表明，γ干擾素和TNF-α在PVL發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。

除感染外，缺氧缺血可以誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，全身及腦小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的血管性細(xì)胞因子如γ干擾素、TNF-α和白介素(IL)-1β升高[15]。Kadhim等也描述了19例有缺血史的PVL患兒，其小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)可以持續(xù)監(jiān)測到這些細(xì)胞因子活性，并且在并發(fā)全身感染的患兒，其水平較無感染的翻一番[13]。

近來對(duì)61例早產(chǎn)兒的研究也表明，有羊膜炎同時(shí)存在胎盤灌注不足史的早產(chǎn)兒，其腦白質(zhì)損傷率才增高[16]。對(duì)有潛在感染及缺血的動(dòng)物，早期實(shí)驗(yàn)性予以致炎細(xì)胞因子干預(yù)，即使其劑量低于致腦損傷的量，也會(huì)造成閾下新生兒缺血缺氧性腦病(HIE)而發(fā)生嚴(yán)重腦損傷[17]。由此證明缺血和炎癥反應(yīng)具有協(xié)同促進(jìn)PVL發(fā)生的作用。

2 效應(yīng)因子

缺氧缺血及炎癥最終分別或協(xié)同啟動(dòng)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)及自由基(ROS/RNS)—這兩種主要效應(yīng)因子促使PVL的發(fā)生[18]。興奮性神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)而可以通過促進(jìn)Ca2+內(nèi)流產(chǎn)生ROS/RNS而損傷pre-OLs。除了興奮性神經(jīng)遞質(zhì)外，小膠質(zhì)細(xì)胞也可以產(chǎn)生自由基。然而興奮性神經(jīng)遞質(zhì)是否完全通過產(chǎn)生自由基而起作用仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

2.1 自由基的作用 對(duì)人類病灶的研究表明，自由基ROS和RNS均參與損傷pre-OLs致PVL的過程[19]。Haynes等利用免疫細(xì)胞化學(xué)標(biāo)記技術(shù)發(fā)現(xiàn)17例PVL患兒彌漫性病灶的pre-OLs及小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)存在大量ROS/RNS[19]。對(duì)存活早產(chǎn)兒腦脊液(CSF)的縱向研究也發(fā)現(xiàn)，患有PVL的新生兒早期腦脊液中氧化物水平較未患PVL者增高顯著[20]。

pre-OLs對(duì)ROS攻擊的易感性與早產(chǎn)兒腦中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)發(fā)育延遲有關(guān)[21]。另外，F(xiàn)e2+在這個(gè)過程中起著催化作用。發(fā)育中的少突膠質(zhì)細(xì)胞為了分化要獲取Fe2+，致腦脊液中游離Fe2+顯著增加[22]。早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血后幾周由于Fe2+的存在也會(huì)增加PVL的風(fēng)險(xiǎn)[23]?？傊?，發(fā)育中的少突膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)氧化損傷的成熟依賴易感性，一方面與抗氧化酶的成熟延遲有關(guān)，另一方面也與成熟過程中大量獲取Fe2+有關(guān)[24]。

2.2 興奮性神經(jīng)遞質(zhì)——谷氨酸的興奮性毒性 pre-OLs對(duì)興奮性毒性也具有成熟依賴的易感性[18]。HIE腦白質(zhì)中細(xì)胞外的谷氨酸主要是通過谷氨酸載體實(shí)現(xiàn)的[25]。由于Na+/K+離子泵病變致一系列能量代謝障礙時(shí)，會(huì)出現(xiàn)谷氨酸攝取障礙甚至有逆轉(zhuǎn)運(yùn)現(xiàn)象。谷氨酸載體主要存在于pre-OLs，研究發(fā)現(xiàn)在早產(chǎn)新生兒PVL激期由于谷氨酸載體成熟依賴性的過度表達(dá)而出現(xiàn)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)紊亂[26]。HIE時(shí)軸突是谷氨酸另一主要來源[27]。另外，炎癥激活的小膠質(zhì)細(xì)胞也可以通過Na+依賴載體、谷氨酸-胱氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體及囊泡釋放谷氨酸[25]。在多種細(xì)胞中谷氨酸穩(wěn)態(tài)改變與炎癥的聯(lián)系還包括TNF-α和IL-1β對(duì)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制[28]。

谷氨酸增多的程度直接與腦白質(zhì)最終損傷程度相關(guān)。谷氨酸可以通過受體或非受體介導(dǎo)的成熟依賴性的pre-OLs死亡。受體介導(dǎo)的谷氨酸毒性是興奮性毒性的主要模式，受體介導(dǎo)的興奮性毒性看起來似乎與Ca2+內(nèi)流有關(guān)[29-31]。近十年來研究發(fā)現(xiàn)，少突膠質(zhì)細(xì)胞突起上存在N-甲基-D-天(門)冬氨酸(NMDA)型谷氨酸受體，當(dāng)被過度激活時(shí)可造成細(xì)胞死亡[32]。對(duì)培養(yǎng)中各個(gè)時(shí)期的少突膠質(zhì)細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)其興奮性毒性是成熟依賴性的，在pre-OLs其機(jī)能活性及亞單位的表達(dá)均較成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞高[29]。與HIE有關(guān)的受體介導(dǎo)的興奮性毒性是pre-OLs死亡的主要機(jī)制[7,30]。更為重要的是，這種腦白質(zhì)損傷可以因及時(shí)的全身應(yīng)用NMDA拮抗劑NBQX(2,3-dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo[f]quinoxaline-2,3-dione)而阻止[7]。具有NMDA阻抗特點(diǎn)的托吡酯也有相似的保護(hù)作用[33]。NMDA受體選擇性在未成年HIE性白質(zhì)損傷大鼠腦白質(zhì)易損高峰期過度表達(dá)也再次支持HIE和興奮性毒性與PVL的關(guān)系[31]。

另外，少突膠質(zhì)細(xì)胞前體的NMDA受體與ROS/RNS的產(chǎn)生是相伴隨的[30]。少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)與NMDA受體有關(guān)的氧化應(yīng)激反應(yīng)活性也比神經(jīng)細(xì)胞中的高[34]。更為重要的是，SOD能夠保護(hù)pre-OLs免受興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的興奮毒害[30]。以上表明，興奮性毒性與ROS/RNS的作用也是協(xié)同一致的。

綜上所述，缺氧缺血和炎癥開啟了興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和自由基兩種相互作用的機(jī)制，損傷具有成熟依賴性特點(diǎn)的pre-OLs，引起PVL改變，導(dǎo)致腦性癱瘓。而阻斷這種機(jī)制能夠阻止或改善腦損傷，從而減少或減輕腦性癱瘓?jiān)绠a(chǎn)兒。雖然早產(chǎn)兒腦癱的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，然而，近年來對(duì)腦白質(zhì)損傷機(jī)制的深入研究為阻止早產(chǎn)兒這種常見的和各種形式的腦損傷帶來了希望。

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Advance in Pathogenesis of Periventricu lar Leukom alacia for Prem ature Infants(review)

WANG Ke,HOU Mei.Qingdao Women＆Children Hospital,Qingdao 266035,Shandong,China

Periventricular leukomalacia(PVL)is the predom inant form of brain injury and themain cause of cerebral palsy and cognitive deficits in premature infants.The number of low-birth-w eight infants,who survive to demonstrate these neurologic deficits,is increasing.The factors of PVL are ischem ia and inflammatory reaction which cause interaction of glutamate and free radicals.Pre-oligodendroglia is highly vulnerable to death caused by their interaction leading to neuropathologic hallmarks of PVL,and resulting in cerebral palsy.It is suggested that the preservation of occurrence and developmentof PVL is the key for depressing incidence rate of cerebral palsy.Pharmacologic interventions that target these toxicmoleculesw ill be useful in dim inishing the severity of PVL accordingly to decreasing or lessening cerebral palsy in premature infants.

premature infants;cerebral palsy;periventricular leukomalacia;pre-oligodendroglia

R742.3

A

1006-9771(2012)07-0630-04

2011-10-27

2011-11-28)

書訊

青島市婦女兒童醫(yī)院，山東青島市266035。作者簡介：王珂(1973-)，女，山東棗莊市人，碩士研究生，主治醫(yī)師，主要研究方向：腦癱康復(fù)和癲癇防治。通訊作者：侯梅。

10.3969/j.issn.1006-9771.2012.07.010

由首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)教授孟申主編的《肺康復(fù)》一書已于2007年7月由人民衛(wèi)生出版社出版，該書面向呼吸內(nèi)科醫(yī)師、全科醫(yī)師、康復(fù)醫(yī)師和治療師，詳細(xì)介紹了肺康復(fù)的臨床問題和涉及肺康復(fù)評(píng)價(jià)方法、心理治療、營養(yǎng)治療等內(nèi)容。全書約30萬字，定價(jià)45元，郵費(fèi)6元。本刊編輯部有售。