47例胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床分析

李 晨 夏紹友 張 勇

胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌是胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumors，NETs)的一種少見病理類型，具有獨(dú)特的病理學(xué)特點(diǎn)和生物學(xué)行為，預(yù)后極差。因?yàn)榕R床罕見，目前對其認(rèn)識較少［1］。現(xiàn)回顧性總結(jié)筆者醫(yī)院1993年1月～2010年6月收治的47例胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的臨床資料，探討胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌不同生物學(xué)行為及治療對預(yù)后的影響，為胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療提供依據(jù)，近一步改善和提高預(yù)后。

資料與方法

1.一般資料:1993年1月～2010年6月期間在解放軍總醫(yī)院普外科住院并行手術(shù)治療的胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者共47例，均符合WHO胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的新標(biāo)準(zhǔn)［2］。其中，男性36例，女性11例，診斷時(shí)平均年齡63.2(36～82)歲。

2.臨床病理評價(jià):確診主要依據(jù)蘇木精-伊紅染色下的形態(tài)特點(diǎn)和免疫組織化學(xué)(免疫組化)特異的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記，包括嗜鉻顆粒蛋白A(chromogranin A，CGA)、突觸素(synaptophysin，SYN)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuro specific enoclase，NSE)和CD56等。腫瘤分期按照Rindi等［3］推薦的胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的分期標(biāo)準(zhǔn)。

3.隨訪和預(yù)后:47例患者均獲得隨訪，中位隨訪時(shí)間17個(gè)月。有1例64歲患者出院8個(gè)月后死于心臟疾病。平均生存期18.6個(gè)月，中位生存期15.5個(gè)月?；颊叩纳鏍顩r與腫瘤生物學(xué)行為及能否根治切除有關(guān)，而與性別、年齡、腫瘤大小及化療無關(guān)(表1)。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:數(shù)據(jù)處理應(yīng)用Chiss軟件，臨床病理因素比較采用Fisher精確概率法，P＜0.05(雙側(cè)檢驗(yàn))為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.臨床特點(diǎn):臨床表現(xiàn)無明顯特異性，主要為:上腹部不適24例(47.9%)，吞咽困難16例(33.3%)，余合并消化道腫瘤的食欲不振、惡心、消瘦等一般癥狀。臨床均未發(fā)現(xiàn)類癌綜合征表現(xiàn)。入院常規(guī)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)28例患者伴有不同程度的貧血(貧血標(biāo)準(zhǔn):男性血紅蛋白＜120g/L，女性＜110g/L)。

2.病理特點(diǎn):47例患者中，腫瘤最大直徑 ＞6.8cm患者 31例(31/47，65.9%)。腫瘤直徑 ＜6.8cm患者16例(16/47，34.1%)。病灶大體形態(tài):5個(gè)隆起型，29個(gè)潰瘍型，13個(gè)浸潤潰瘍型。鏡下腫瘤細(xì)胞體積較小，胞質(zhì)稀少，排列呈巢狀，多伴有壞死。腫瘤浸潤深度:43例(43/47，91.5%)浸潤至漿膜，4例(4/47，8.5%)未浸潤漿膜。14例(14/47，29.8%)有脈管浸潤。39例(39/47，82.9%)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。6例(6/47，12.7%)有肝轉(zhuǎn)移。本組病例的免疫組化檢測呈陽性反應(yīng)較多的有NSE、SYN和CGA，其陽性率分別是 NSE 87%(41/47)、SYN 76%(36/47)和CGA 53%(25/47)、CD56 55%(26/47)。

3.治療情況:47例患者均行手術(shù)治療，采用根治術(shù)40例，姑息術(shù)7例。其中6例(6/47，12.8%)行遠(yuǎn)端胃切除，29例(29/47，61.7%)行近端胃切除，12例(12/47，25.5%)行全胃切除。行姑息切除7例分別為:伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(5例)，其中1例合并肝轉(zhuǎn)移患者行姑息性近端胃大切后，肝轉(zhuǎn)移瘤行射頻治療。明顯局部侵犯(1例)和腹膜后廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(1例)。術(shù)后并發(fā)癥:并發(fā)腹腔感染1例，胰漏2例，切口裂開1例。47例患者中18例于術(shù)后行輔助化療?；煼桨覆捎肈CF方案(順鉑、氟尿嘧啶、多西紫杉醇)。

4.臨床病理特征及治療對預(yù)后的影響:腫瘤病理特征對預(yù)后的影響:未侵犯漿膜組的5年生存時(shí)間大于侵犯漿膜組(P＜0.05)。有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管轉(zhuǎn)移及肝轉(zhuǎn)移比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。行根治術(shù)治療的生存時(shí)間大于姑息術(shù)治療組(P＜0.05)(表1)。術(shù)后接受化療組和未接受化療組生存時(shí)間相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表1)。患者年齡、性別對預(yù)后影響均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(表1)。

表1 臨床病理特征和手術(shù)情況對預(yù)后的影響生存時(shí)間(n=47)

討 論

胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌生物學(xué)表現(xiàn)為高度惡性，發(fā)現(xiàn)時(shí)多數(shù)病變已屬中晚期，總體生存時(shí)間短，預(yù)后極差。研究發(fā)現(xiàn)影響其預(yù)后的臨床病理因素較多，年齡、腫瘤生物學(xué)特性、手術(shù)治療及輔助化療均對預(yù)后有影響。對其中的高危因素采取針對性的診治措施，可以有效提高患者的預(yù)后。有資料報(bào)道，胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌發(fā)病的年齡(62.4～63.8歲)無性別差異［4，5］。高齡組可能較低齡組預(yù)后更差，性別與預(yù)后無明顯相關(guān)［6］。本組資料與文獻(xiàn)報(bào)道一致。胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌具有獨(dú)特的生物學(xué)特性。比較腫瘤大小預(yù)測生物學(xué)行為和預(yù)后的價(jià)值，有文獻(xiàn)報(bào)道在微小(＜1cm)單發(fā)腫瘤中，發(fā)生轉(zhuǎn)移者不到10%，預(yù)后較好;＞2cm腫瘤，預(yù)后較差［7］。目前腫瘤大小與預(yù)后關(guān)系僅限于＞2cm與＜2cm間的比較，尚未對較大腫瘤對預(yù)后影響進(jìn)行分組比較。本組資料中，＞6.8cm的腫瘤所占比例大，惡性度較高、侵襲性強(qiáng)、容易發(fā)生轉(zhuǎn)移、預(yù)后較差。顯示對侵襲性更強(qiáng)的大腫瘤評價(jià)疾病進(jìn)展和預(yù)測預(yù)后價(jià)值有待于進(jìn)一步研究。腫瘤胃壁浸潤深度對預(yù)后評價(jià)有重要意義［8］。本組資料顯示:腫瘤浸潤至漿膜比例高達(dá)43/47。侵犯漿膜的腫瘤惡性度高，胃周組織可直接受累，更易經(jīng)淋巴管或血行轉(zhuǎn)移。比較無漿膜浸潤者5年生存時(shí)間大于有漿膜浸潤者(P＜0.05)。腫瘤胃壁浸潤深度可以作為預(yù)測預(yù)后的重要指標(biāo)。

胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌易發(fā)生轉(zhuǎn)移。本組47例中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移39例(39/47，83%)，脈管轉(zhuǎn)移14例(14/47，29%)，肝轉(zhuǎn)移 6 例(6/47，12%)。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤侵襲性更強(qiáng)，可能更早地通過血行向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。肝轉(zhuǎn)移具有更大的侵襲性，是致死的高危因素。肝轉(zhuǎn)移一旦發(fā)生，自診斷至死亡的平均生存時(shí)間明顯縮短，預(yù)后很差。文獻(xiàn)報(bào)道，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量、大小和雙葉同時(shí)發(fā)生轉(zhuǎn)移對生存期無影響，只有超過50%的肝臟被轉(zhuǎn)移灶取代后，生存時(shí)間明顯減少［5］。本組資料顯示，6例肝轉(zhuǎn)移患者均合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管轉(zhuǎn)移。其中1例行姑息術(shù)后，同時(shí)行肝轉(zhuǎn)移瘤射頻治療。6例患者發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移后，生存時(shí)間平均為2.3年。本組比較有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移的5年生存時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量偏小、隨訪周期不均有關(guān)。

胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的早期診斷仍非常困難，臨床表現(xiàn)無特異性，確診主要依靠病理組織學(xué)檢查。腫瘤標(biāo)志物可用于胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌診斷和隨訪評估，如 SYN、NSE、CGA或 CD56等。其中血清CGA檢查可能會對胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的診斷有重要意義。研究表明60%～80%的胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者中血清CGA水平高于正常，而CGA恰恰是神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中分泌顆粒所釋放的代表其分泌特征的物質(zhì)。聯(lián)合檢測多種內(nèi)分泌標(biāo)志物，有助于增加敏感性，減少漏診。胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療目前見解不同，多認(rèn)為根治性手術(shù)是治療胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌最理想的方法。手術(shù)方法的選擇要依據(jù)腫瘤的大小、部位、浸潤深度、有無淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況，采取個(gè)體化治療。術(shù)中應(yīng)進(jìn)行全面細(xì)致的探查，以排除多中心病灶和轉(zhuǎn)移灶。對于已有轉(zhuǎn)移的病例，應(yīng)盡可能行根治術(shù)。如無法根治也應(yīng)爭取作減瘤手術(shù)。亦有文獻(xiàn)報(bào)道，對于局限性病灶，可以考慮行類似于腺癌的手術(shù)方式，不推薦行減瘤術(shù)或肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)。本組資料提示，根治性手術(shù)應(yīng)作為胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌首選治療，在手術(shù)方案的制定上，要采取個(gè)體化的原則。胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的輔助化療，目前意見亦不一致。有學(xué)者認(rèn)為，無法手術(shù)的病例，可考慮順鉑聯(lián)合依托泊甙化療，不推薦使用生長抑素或干擾素［6］。無法手術(shù)的病例，化療可能是更好的選擇。近幾年有順鉑聯(lián)合S-1用于胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌術(shù)后輔助化療的報(bào)道，提示其可能是一種有希望的化療方案［9］。亦有學(xué)者認(rèn)為，以氟尿嘧啶為主的輔助化療方案不能減少胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生、延長生存期和提高5年生存率。鏈脲霉素、氟尿嘧啶、表阿霉素和環(huán)磷酰胺等單獨(dú)使用效果均不理想，僅20%～40%緩解率［7］。說明胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤對細(xì)胞毒治療并不敏感，輔助化療可能無益，在增加化療反應(yīng)和毒性的同時(shí)，并不能改善預(yù)后和提高生活質(zhì)量。Modlin等［10］總結(jié)了1978～2008年有關(guān)胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療，發(fā)現(xiàn)生物治療能夠有效改善胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌癥狀。其中放射性核素標(biāo)記生長抑素類似物治療，是利用治療劑量的放射性核素與腫瘤表面特異性受體相結(jié)合，并到達(dá)導(dǎo)向腫瘤部位進(jìn)行定向治療的新方法。

綜上所述，胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種臨床罕見、預(yù)后極差的腫瘤類型。臨床早期診斷困難，除外科手術(shù)外，目前尚無更有效的治療手段可提高預(yù)后，即使手術(shù)聯(lián)合化療，患者5年內(nèi)死于腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移仍達(dá)90%以上。本組資料對影響胃低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌預(yù)后進(jìn)行多因素分析顯示，患者生存期與腫瘤獨(dú)特的生物學(xué)特性和腫瘤根治情況有關(guān)。患者預(yù)后差的原因，可能與早期病例很少見，腫瘤在確診時(shí)即伴有轉(zhuǎn)移，本身生物學(xué)行為惡性程度高、增殖活躍、常伴脈管浸潤有關(guān)。因此，研究早期有效診斷手段，提高早期手術(shù)率;根據(jù)病變的生物學(xué)行為，徹底清除轉(zhuǎn)移病灶;依據(jù)病變情況制定個(gè)體化治療方案，是減少轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，提高預(yù)后的關(guān)鍵。

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