CYFRA21-1化療前后變化早期評估進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌化療療效的價值

趙同偉 盧麗琴 欽志泉 袁國榮 高 亮 陳永健 孫 馨 陳 韻

目前肺癌已經(jīng)成為我國惡性腫瘤死因的第1位［1］。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的85%，70%的肺癌患者在確診時已經(jīng)是局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(Ⅲb/Ⅳ期)［2］。對于局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移NSCLC患者，全身化療是他們治療的重要選擇之一。目前化療療效評價系統(tǒng)(response evaluation criteria in solid tumors，RESIST)為評價體系，評價結(jié)果分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩(wěn)定(stable diease，SD)和進(jìn)展(progressive diease，PD)［3］。其中，疾病控制(diease control，DC)包括 CR、PR、SD 3 種評價，療效評價為DC的患者繼續(xù)使用原方案化療，療效評價為PD的患者需要調(diào)整治療方案，給予二線治療或姑息治療。目前化療療效初次影像學(xué)評價往往在2個周期化療后進(jìn)行，也就是說評價為PD的患者調(diào)整治療方案大多數(shù)在2個周期化療后，徒然增加了該類患者化療不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，延誤了治療方案的調(diào)整，這也是影像學(xué)評價的缺陷之一。對于晚期NSCLC患者，如果化療1個周期后能夠早期預(yù)評價影像學(xué)DC，那么就可以早期檢出PD患者，及時終止無效的化療，有益于“活的更長、活的更好”的個體化治療目的。細(xì)胞角蛋白19片段(cytokeratin 21 fragment，CYFRA21-1)是細(xì)胞角蛋白中間絲的亞單位，表達(dá)于上皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞來源的惡性腫瘤細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1在NSCLC中廣泛表達(dá)，它具有預(yù)測手術(shù)、化療、靶向治療等治療手段療效和預(yù)后的作用［4～6］。本研究通過檢測進(jìn)展期NSCLC患者1個周期化療前后CYFRA21-1水平變化來研究其在預(yù)評價腫瘤DC和預(yù)測PFS中的價值，國內(nèi)尚未見同類研究。

材料與方法

1.一般資料:2009年4月～2011年4月在浙江省人民醫(yī)院住院的進(jìn)展期NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①病理或細(xì)胞學(xué)診斷明確，Ⅲb或Ⅳ期NSCLC患者;②既往未曾行抗腫瘤治療;③GP方案化療至少1周期以上;④病灶客觀能評價;⑤病例資料完整，未失訪;⑥化療前、后CYFRA21-1檢測數(shù)值中至少1項超過3.8ng/ml。排除標(biāo)準(zhǔn):①化療未完成1周期的;②合并腦轉(zhuǎn)移;③年齡＞85歲。

2.方法:采用羅氏公司E170型MODULAR全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢驗血液樣本，分別在化療前1周內(nèi)和第2周期化療前1周內(nèi)檢測化療前、化療1周期后CYFRA21-1數(shù)值，結(jié)果以ng/ml表示，血清CYFRA21-1臨界值為3.8ng/ml(浙江省人民醫(yī)院檢驗中心提供)。CYFRA21-1變化:以CYFRA21-1變化率表示，CYFRA21-1變化率=(化療前水平-1周期化療后水平)/化療前水平×100%。

3.療效評價:根據(jù)RESIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評價療效，分為 CR、PR、SD和PD。化療2周期后評價療效，將CR+PR+SD定義為影像學(xué)DC，將PD定義為影像學(xué)PD。CR+PR+SD/總數(shù)=疾病控制率(diease control rate，DCR)?；熐昂偷?周期化療后4周進(jìn)行相關(guān)的影像學(xué)檢查以評價療效。腫瘤無疾病進(jìn)展時間(progression-free survival，PFS):從第1次化療時間開始計算，直至影像學(xué)顯示腫瘤PD為止的時間。采用住院、門診和電話方式隨訪，隨訪截止時間是2011年8月31日。

4.統(tǒng)計學(xué)方法:采用受試者特征工作曲線(receiver operating characteristics curve，ROC)來評價CYFRA21-1變化率對于DC的預(yù)評價效能，根據(jù)Youdern指數(shù)來確定最佳變化閾值以判斷DC;采用連續(xù)校正χ2檢驗或Fisher四格表精確檢驗判斷各預(yù)后因子對于化療療效的影響，采用Logistic多因素風(fēng)險回歸和Spearman相關(guān)分析進(jìn)一步分析對化療療效有影響的預(yù)后因子在化療后DC預(yù)評價中的作用;采用Kaplanmeier法進(jìn)行各預(yù)后因子對PFS影響的單因素生存分析，對PFS有影響的預(yù)后因子采用多因素COX多因素風(fēng)險回歸進(jìn)一步分析。所有檢驗和P值均取雙側(cè)，規(guī)定P＜0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.患者臨床特征:46例符合條件的局部晚期和轉(zhuǎn)移性NSCLC患者納入本研究?；颊呋€特征如下:男性33例(71.7%)，女性13例(28.3%)，中位年齡59.5(44～78)歲。體重變化者(下降＞5%)11例(23.9%)，體重未變化者(下降≤5%)35例(76.1%)。ECOG PS評分0～1和2分的分別有43例(93.5%)和3例(6.50%)。有吸煙史者24例(52.2%)，無吸煙史者22例(47.8%)。臨床分期Ⅳ期和ⅢB期患者分別是39例(82.9%)和7例(17.1%)，周圍型肺癌和中央型肺癌患者分別為30例(65.2%)和16例(34.8%)。非鱗癌患者23例(50.0%)，其中腺癌22例(47.8%)，大細(xì)胞癌1例(2.2%);鱗癌15例(32.6%)，診斷為NSCLC但未能進(jìn)一步明確類型者8例(17.4%)。所有患者至少接受了1周期GP方案化療，其中1～2周期19例(41.3%)，3～4周期17例(37.0%)，5～6周期 10例(21.7%)，中位化療周期數(shù)3周期(1～6周期)。化療療效方面，PR患者18例(39.1%)，SD患者19例(41.3%)，PD患者9例(19.6%)，總的 DCR達(dá)80.4%。截止隨訪日期，已發(fā)生 PD患者 43例(93.5%)，未PD者3例(6.5%)。

2.CYFRA21-1變化率和影像學(xué)DC的關(guān)系:應(yīng)用ROC曲線研究1周期化療前后CYFRA21-1變化率在預(yù)評價影像學(xué)DC的評價效能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療前后CYFRA21-1變化率預(yù)評價影像學(xué)DC的ROC面積為0.796，當(dāng)CYFRA21-1變化率為-16.6%時，Youdern指數(shù)最大，此時敏感度和特異度分別為91.9%和77.8%。定義當(dāng)CYFRA21-1變化率≥-16.6%時稱為CYFRA21-1變化陽性，預(yù)評價療效DC;當(dāng)CYFRA21-1變化率＜-16.6%時稱為CYFRA21-1變化陰性，預(yù)評價療效PD。ROC曲線見圖1。

圖1 化療前后CYFRA21-1變化率預(yù)評價影像學(xué)DC的ROC曲線

3.影響影像學(xué)DC的單因素分析:CYFRA21-1變化(P＜0.01)和體重變化(P＜0.05)是有意義的預(yù)評價影像學(xué)DC的因子，而性別、PS評分、年齡、吸煙、臨床分期、大體類型和病理學(xué)類型均和患者影像學(xué)DC無關(guān)(P＞0.05)。Logistic多因素風(fēng)險回歸分析知CYFRA21-1變化(OR=46.9，P＜0.01)和體重變化(OR=0.0760，P＜0.05)均是預(yù)評價影像學(xué)評價DC的獨(dú)立預(yù)評價因子，Spearman相關(guān)分析知CYFRA21-1變化和影像學(xué)DC呈明顯正相關(guān)(r=0.670，P＜0.01)。

4.各因素對化療的PFS預(yù)后生存分析(表1):CYFRA21-1變化陽性患者的PFS明顯長于陰性患者(中位值分別是5.84個月和1.21個月，P＜0.01)，預(yù)后更佳。除了CYFRA21-1變化外，影像學(xué)評價DC、體重變化、化療周期數(shù)也是影響患者PFS預(yù)后的重要因子(P＜0.01)，而年齡、性別、PS評分、大體分型、病理類型、臨床分期均與PFS預(yù)后無關(guān)(P＞0.05)。CYFRA21-1變化對PFS影響的生存曲線見圖2。

5.COX多因素風(fēng)險回歸分析:將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的4項因子進(jìn)行COX多因素風(fēng)險回歸分析，結(jié)果知 CYFRA21-1變化(HR=0.506，P＞0.05)不是預(yù)測PFS的獨(dú)立預(yù)后因子，影像學(xué)評價DC(HR=0.020，P ＜0.01)、體重變化 (HR=5.29，P＜0.01)和化療周期數(shù)(HR=0.583，P＜0.05)均是預(yù)測PFS的獨(dú)立預(yù)后因子。

討 論

CYFRA21-1水平和NSCLC的研究中，既往主要集中在CYFRA21-1基礎(chǔ)水平對治療的療效和預(yù)后評估方面，多數(shù)研究提示不管分期如何治療前CYFRA21-1高水平均是不良預(yù)后因子［7］。CYFRA21-1化療前后變化來評價化療療效方面的研究中，主要集中在CYFRA21-1變化評價有效(objective response，OR)方面，2個周期前后CYFRA21-1變化率來評價化療療效研究較多，1周期CYFRA21-1變化率來預(yù)評價化療療效方面研究較少［8～10］。上述研究缺陷顯而易見，那就是無法進(jìn)一步區(qū)分預(yù)評價為無效的患者是PD還是SD，也就無法早期檢出PD患者，無法及時中止無效的化療?；熐昂驝YFRA21-1變化早期預(yù)評價影像學(xué)DC方面的研究極少，國內(nèi)尚未見同類研究。

表1 各因素對化療的Kaplan-meier單因素生存分析

圖2 CYFRA21-1變化陽性和陰性時進(jìn)展期NSCLC患者PFS生存曲線

本研究ROC分析發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1變化率預(yù)評價影像學(xué) DC效能較高，CEA變化率閾值為 -16.6%;CYFRA21-1變化是預(yù)評價DC的獨(dú)立預(yù)評價因子，CYFRA21-1變化和影像學(xué)DC呈明顯正相關(guān)。研究結(jié)果明確了閾值為-16.6%的CYFRA21-1變化可以預(yù)評價影像學(xué)DC，顯示CYFRA21-1變化率在評價DC方面有較高的預(yù)評價效能，有臨床應(yīng)用的價值和可行性。以往的研究集中在1周期化療前后CYFRA21-1變化率在預(yù)評價化療OR方面，均肯定了CYFRA21-1變化率在預(yù)評價化療療效方面的價值［10，11］。李玲等［12］研究發(fā)現(xiàn) CYFRA21-1 變化可以來評價晚期NSCLC患者化療的影像學(xué)療效評價。上述結(jié)果提示CYFRA21-1變化在預(yù)評價影像學(xué)DC和OR方面均有較高的評價效能，不同之處在于本研究通過預(yù)評價DC有助于確定1周期化療后是否PD，是否需要調(diào)整治療方案，臨床實用性更強(qiáng)。本研究結(jié)果提示CYFRA21-1變化陽性預(yù)評價患者化療療效為DC，CYFRA21-1變化陰性預(yù)評價患者化療療效為PD，提示腫瘤進(jìn)展可能性很大，很可能需要調(diào)整治療方案。

本研究生存分析顯示CYFRA21-1變化是影響化療后PFS的重要因子，結(jié)果說明CYFRA21-1變化可以有效預(yù)測化療后患者的PFS。李玲等［12］也發(fā)現(xiàn)在不同的CYFRA21-1變化組中PFS明顯不同，CYFRA21-1的變化可用來預(yù)測PFS。本研究結(jié)果顯示了CYFRA21-1變化在預(yù)評價化療療效和預(yù)后中的作用，CYFRA21-1變化陽性時，預(yù)評價DC，PFS較長，化療效果好;而CYFRA21-1變化陰性時，預(yù)評價PD，PFS短，化療效果差。COX多因素風(fēng)險回歸分析知CYFRA21-1變化不是預(yù)測PFS的獨(dú)立預(yù)后因子，而影像學(xué)DC是獨(dú)立的PFS預(yù)后因子。結(jié)果說明相比于CYFRA21-1變化影像學(xué)DC在預(yù)測PFS中起更重要作用。綜合本研究診斷試驗和生存分析結(jié)果提示目前CYFRA21-1變化無論在療效評價還是在預(yù)后評估方面都不能取代RECIST評價體系，但可以作為它的有效輔助預(yù)評價手段。據(jù)此考慮對于CYFRA21-1變化陽性的患者繼續(xù)原方案化療，而對于陰性患者1周期化療后行影像學(xué)檢查，如影像學(xué)評價尚SD但病灶已明顯增大或PD均應(yīng)考慮終止原方案化療，根據(jù)患者具體情況采用二線治療或給予姑息治療。本研究也顯示體重變化、化療周期數(shù)是也是PFS預(yù)后的獨(dú)立預(yù)后因子，這和既往的研究結(jié)果一致［13，14］。

綜上所述，在CYFRA21-1基礎(chǔ)水平陽性的晚期NSLCL患者中，1個周期化療前后CYFRA21-1變化率閾值-16.6%給臨床下一步治療提供了有價值的參考信息。根據(jù)CYFRA21-1變化性質(zhì)確定1個周期后是否需要做影像學(xué)檢查，是否需要調(diào)整治療方案，實現(xiàn)治療的個體化。當(dāng)然鑒于本研究例數(shù)有限，其閾值結(jié)果和上述臨床思路尚需大型多中心、前瞻性、開放性臨床試驗進(jìn)一步檢驗和修正。其他如CYFRA21-1變化率閾值是否因病理類型、臨床分期不同而改變、CYFRA21-1聯(lián)合其他指標(biāo)共同預(yù)評估療效和預(yù)后等問題也有必要進(jìn)一步研究。

1 Chen WQ，Zhang SW，Zou XN.Evaluation on the incidence，mortality and tendency of lung cancer in China［J］.Thoracic Cancer，2010，1(1):35-40

2 Molina JR，Yang P，Cassivi SD，et al.Non-small cell lung cancer:epidemiology，risk factors，treatment，and survivorship［J］.Mayo Clin Proc，2008，83(5):584-594

3 Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors.European Organization for Research and Treatment of Cancer，National Cancer Institute of the United States，National Cancer Institute of Canada［J］.J Natl Cancer Inst，2000，92(3):205-216

4 Mizuguchi S，Nishiyama N，Iwata T，et al.Serum Sialyl Lewisx and cytokeratin 19 fragment as predictive factors for recurrence in patients with stage I non-small cell lung cancer［J］.Lung Cancer，2007，58(3):369-375

5 Ebert W，Muley T.CYFRA 21-1 in the follow-up of inoperable non-small cell lung cancer patients treated with chemotherapy［J］.Anticancer Res，1999，19(4):2669-2672

6 Chen F，Luo X，Zhang J，et al.Elevated serum levels of TPS and CYFRA 21-1 predict poor prognosis in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with gefitinib［J］.Med Oncol，2010，27(3):950-957

7 Pujol JL，Molinier O，Ebert W，et al.CYFRA 21-1 is a prognostic determinant in non-small-cell lung cancer:results of a meta-analysis in 2063 patients［J］.Br J Cancer，2004，90(11):2097-2105

8 許崇安，劉佳麗，邢麗麗，等.血清細(xì)胞角蛋白19在預(yù)測進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者化療療效及預(yù)后中的臨床意義［J］.中國肺癌雜志，2010，13(10):954-961

9 Ardizzoni A，Cafferata MA，Tiseo M，et al.Decline in serum carcinoembryonic antigen and cytokeratin 19 fragment during chemotherapy predicts objective response and survival in patients with advanced nonsmall cell lung cancer［J］.Cancer，2006，107(12):2842-2849

10 穆新林，高占成，葉阮健.血清CEA、CYFRA 21-1的變化與化療客觀療效的相關(guān)性［J］.中國肺癌雜志，2009，12(9):1051-1054

11 Vollmer RT，Govindan R，Graziano SL，et al.Serum CYFRA 21-1 in advanced stage non-small cell lung cancer:an early measure of response［J］.Clin Cancer Res，2003，9(5):1728-1733

12 李玲，宋麗華，丁士超，等.癌胚抗原和細(xì)胞角蛋白1 9片段作為晚期非小細(xì)胞肺癌療效評價指標(biāo)的臨床價值［J］.中華腫瘤雜志，2010，32(11):850-854

13 Finkelstein DM，Ettinger DS，Ruckdeschel JC.Long-term survivors in metastatic non-small-cell lung cancer:an eastern cooperative oncology group study［J］.J Clin Oncol，1986，4(5):702-709

14 Li J，Chen P，Dai CH，et al.Prognostic factors in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer treated with chemotherapy［J］.Oncology，2009，76(5):355-362