唑來膦酸鈉治療老年嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥的臨床試驗

翟明玉，劉傳慧，司文騰，施學(xué)忠

（1鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室, 鄭州 450052; 2深圳平樂骨傷科醫(yī)院, 深圳 518010; 3鄭州市骨科醫(yī)院, 鄭州 450052）

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少、骨組織微觀結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致骨強度降低、骨脆性增加為特征的全身性、骨骼系統(tǒng)退化性病變[1]。臨床主要表現(xiàn)為骨骼疼痛和骨折, 老年人骨折后長期臥床, 褥瘡、肺部感染、靜脈血栓形成等一系列并發(fā)癥嚴(yán)重威脅著生命安全。嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥常規(guī)治療方法為口服鈣劑、維生素D3、雙膦酸鹽類藥物, 而口服雙膦酸鹽類藥物有局限性，需空腹, 體位需坐位或站立位,否則對食管有不良作用。唑來膦酸鈉（商品名: 密固達, 諾華制藥）是靜脈給藥的雙膦酸鹽類, 能使骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)顯著降低，而且骨密度顯著增加。有研究顯示, 唑來膦酸鈉治療 12個月腰椎骨密度大約增加 5%。唑來膦酸鹽還可以降低椎體和非椎體骨折的發(fā)生率。該藥應(yīng)用方便, 不受體位限制,患者依從性好[2,3]。本文觀察我院近年來治療的老年嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者, 通過前瞻對照, 療效顯著,現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2011年頒布的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南》[4], 漢族婦女雙能 X線吸收測定法（dual energy X-ray absorptiometry, DEXA）測量峰值骨量為正常參考值, T＜－2.5 SD以上, 伴有一處或多處脆性骨折, 為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥; （2）年齡60歲以上; （3）能接受長期阿法D3、鈣劑治療;（4）肝、腎功能均正常; （5）簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn): （1）甲狀腺機能亢進、多發(fā)性骨髓瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎等其他影響鈣磷代謝疾病; （2）腎功能不全（血清肌酐清除率＜30 ml/min）; （3）低鈣血癥; （4）癌癥或骨折活動期（＜3個月）; （5）對本藥物成分過敏者。

若中途患者停用藥物、更換治療方案或失隨訪,視為樣本脫落, 從試驗中剔除。

根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn), 納入2009年10月～2010年10月對鄭州市骨科醫(yī)院收治的經(jīng)診斷為嚴(yán)重原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的60歲以上患者120例。通過隨機數(shù)字表法對門診及住院患者隨機分組, 治療組60例, 其中男性 24例, 女性36例, 年齡 60～82歲, 平均67.6歲, 病程2～13年, 平均6.8年。對照組60例中, 男性22例, 女性38例, 年齡60～85歲, 平均66.4歲,病程2～15年, 平均7.4年。

對照組合并高血壓12例、糖尿病3例、心臟病10例。治療組合并高血壓10例、糖尿病4例、心臟病8例。

兩組患者在性別構(gòu)成、年齡構(gòu)成、骨病史等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方案

治療組: 唑來膦酸鈉（凍干粉針劑, 每支5mg）,5 mg溶于100 ml水溶液以輸液管恒定速度滴注, 滴注時間不少于15 min。同時服用阿法D3膠丸（商品名: 羅蓋全, 上海羅氏）, 每次 1粒, 每日 1次, 療程為24周; 鈣爾奇D片（惠氏制藥, 600 mg/片）, 每次1片, 每日2次, 療程為24周。

對照組: 服用阿法 D3膠丸（羅蓋全, 上海羅氏,0.25 μg/粒）, 每次 1粒, 每日 1次, 療程為 24周; 鈣爾奇D片（惠氏制藥, 600mg/片）, 每次1片, 每日2次, 療程為24周。

對患者進行隨訪, 隨訪期 12個月。用藥期間不使用雄、雌激素及蛋白同化劑、鎮(zhèn)痛劑以及其他影響緩解疼痛和骨代謝的中西藥物。試驗過程中, 囑患者每周復(fù)查病情, 提高患者治療的依從性。

1.3 療效觀察

1.3.1 疼痛緩解情況 對兩組患者治療前與治療 2周以后疼痛程度進行評判。疼痛評分采用視覺模擬評分法（visual analogue scale/score, VAS）: 0分為無痛; 1～3分為有輕微的疼痛, 患者能忍受; 4～6分為患者疼痛并影響睡眠, 尚能忍受; 7～10分為有漸強烈的疼痛, 難以忍受。

1.3.2 骨密度（bone mineral density, BMD）測定及血鈣、血磷、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase, AKP）變化情況 分別測定治療前和治療 12個月后兩組患者髖部及腰椎BMD（雙能X-ray骨密度儀、GE）;檢測治療前后血鈣、血磷、AKP, 并在試驗過程中觀察藥物不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

統(tǒng)計學(xué)分析用SPSS13.0軟件, 計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示, 均數(shù)比較用t檢驗, 組間比較采用方差分析檢驗。BMD和骨生化指標(biāo)采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示, 組間比較及自身對照采用配對t驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

試驗過程中, 治療組60例, 有2例中途停藥, 1例更改治療方案, 符合試驗要求57例; 對照組60例,1例中途停藥, 5例更改治療方案, 1例因心血管事件死亡, 符合試驗要求53例。

2.1 治療后骨痛癥狀改善情況

治療后通過住院觀察、門診復(fù)查、電話回訪等方式完成隨訪。采用VAS評分（滿分10分）評估治療前與治療后兩周患者疼痛的改變情況。VAS值0分代表無疼痛, 10分代表最強烈疼痛。改善率75%～100%為優(yōu), 50%～74%為良, 25%～49%為可, 小于25%為差。

結(jié)果表明, 治療組治療后VAS評分顯著低于治療前[（0.62±0.36）vs（2.51±1.36）,P＜0.05], 而對照組治療后VAS評分改善無統(tǒng)計學(xué)意義[（1.38±0.84）vs（2.81±1.33）,P＞0.05]。

2.2 治療前后BMD測定情況

治療組治療后BMD值顯著提高（P＜0.05）, 對照組治療后BMD值無顯著增加（P＞0.05; 表1）。

表1 治療前后BMD測定結(jié)果Table 1 BMD in patients before and after treatment (g/cm2,±s)

表1 治療前后BMD測定結(jié)果Table 1 BMD in patients before and after treatment (g/cm2,±s)

注: BMD: 骨密度。與治療前比較, *P＜0.05, **P＜0.01

部位 治療前 治療后 治療前 治療后治療組(n=57) 對照組(n=53)腰椎 0.725±0.201 0.858±0.198* 0.723±0.176 0.752±0.163髖部 0.621±0.171 0.769±0.156** 0.626±0.142 0.685±0.155

2.3 治療前后血鈣、磷和AKP的變化

兩組血鈣、磷和對照組AKP在治療前后無明顯改變（P＞0.05）, 但是治療組AKP較治療前下降（P＜0.05; 表 2）。

表2 2組治療前后血鈣, 血磷和AKP的變化Table 2 Plasma calcium, phosphorus and AKP in patients before and after treatment (±s)

表2 2組治療前后血鈣, 血磷和AKP的變化Table 2 Plasma calcium, phosphorus and AKP in patients before and after treatment (±s)

注: AKP: 堿性磷酸酶。與治療前比較, *P＜0.05

項目 治療前 治療后 治療前 治療后治療組(n=57) 對照組(n=53)血鈣(mmol/L) 2.31±0.26 2.35±0.20 2.36±0.14 2.40±0.13血磷(mmol/L) 1.68±0.24 1.64±0.13 1.67±0.33 1.58±0.35 AKP(IU/L) 147.3±16.1 95.2±11.2* 157.10±14.60 152.60±13.70

2.4 不良反應(yīng)情況

治療組57例患者中出現(xiàn)發(fā)熱病例18例, 肌肉痛或關(guān)節(jié)疼痛者16例, 流感樣癥狀（寒戰(zhàn)、流涕、鼻塞）12例, 胸悶、心悸3例, 除1例患者由于心悸不適至內(nèi)科接受治療外, 其余大部分在 3 d以內(nèi)緩解。

3 討 論

骨質(zhì)疏松癥是以骨小梁變細、斷裂、數(shù)量減少,皮質(zhì)骨多孔、變薄為形態(tài)特征的骨病。它導(dǎo)致骨的脆性增高, 骨折危險性增加[4], 甚至微小骨折, 從而引起腰骶部等部位慢性、局限性的疼痛不適, 活動受限, 影響患者生活質(zhì)量。另外, 對于骨科手術(shù)患者,如果骨質(zhì)疏松的問題得不到解決, 術(shù)后可能發(fā)生二次骨折, 因此骨質(zhì)疏松癥的防治非常重要。

目前治療骨質(zhì)疏松的藥物很多, 主要分為三大類: 促進骨生成類藥物、促進骨礦化類藥物和抑制骨吸收類藥物。促進骨生成類藥物主要包括甲狀旁腺激素, 胰島素生長因子等。此類藥物誘導(dǎo)成骨細胞活性, 促進骨礦化, 增強骨密度, 有效減少脆性骨折發(fā)生概率。但有臨床研究證明, 患者臨床應(yīng)用甲狀旁腺激素依從性差, 且效果不明顯。促進骨礦化類藥物主要是指鈣類制劑及維生素 D、維生素B12和維生素K等。維生素類藥物可促進鈣吸收, 改善骨結(jié)構(gòu), 而鈣制劑則為骨形成提供物質(zhì)基礎(chǔ)。抑制骨吸收類藥物主要包括雌激素, 降鈣素及雙膦酸鹽等藥物, 主要通過抑制破骨細胞的生成及活性來達到增加骨強度目的。雌激素對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療臨床效果明確, 但其副作用較大。降鈣素可以有效抑制骨吸收, 降低脆性骨折發(fā)生風(fēng)險,且應(yīng)用方便, 但降鈣素為肽類, 有可能誘發(fā)免疫反應(yīng)。雙膦酸鹽具有很強的骨吸附能力, 干擾破骨細胞活性發(fā)揮?？诜愲p膦酸鹽, 服用后需至少30 min保持上身直立體位, 且存在嚴(yán)重消化道并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。

唑來膦酸化學(xué)名 2-（咪唑-1-基）-1-羥基乙烷-1,1-二磷酸一水合物,為第三代含氮雙膦酸鹽類藥物。唑來膦酸鈉通過影響甲羥戊酸通路, 抑制破骨細胞形成及破骨細胞活性, 誘導(dǎo)破骨細胞凋亡, 恢復(fù)骨骼吸收和生成之間的平衡, 從而增加骨密度和骨量, 有效降低發(fā)生骨折的風(fēng)險[5,6]。另外, 唑來膦酸鈉化學(xué)結(jié)構(gòu)中的 P-O-P基團, 使其富集于骨骼中的羥基磷灰石, 從而使藥物進入體內(nèi)分布代謝時具有高度骨親和力, 并以原型從腎臟排泄, 不被降解,是目前藥理活性最強的二膦酸鹽。

通過本研究證明, 唑來膦酸鈉聯(lián)合阿爾法D3和鈣劑治療老年重度骨質(zhì)疏松癥, 骨痛緩解快, 治療前后 BMD值改善明顯, 同時也證明聯(lián)合用藥無論對骨密度值的增加還是對骨痛的緩解方面都明顯優(yōu)于單純應(yīng)用鈣劑。

骨質(zhì)疏松癥的藥物治療過程中, 依從性一直受到學(xué)術(shù)界極大關(guān)注。有研究數(shù)據(jù)表明, 治療1年后有50%左右的患者未定時用藥, 由此導(dǎo)致患者骨折風(fēng)險增加 20%、住院時間延長 37%、相關(guān)費用增加76%。而患者口服雙膦酸藥物的依從性隨著時間的延長會越來越低[7]。而唑來膦酸鈉靜脈滴注, 1年1次, 使用方便, 依從性好。在本組研究中, 治療組95%的患者在首次應(yīng)用唑來膦酸鈉后堅持后續(xù)治療,依從性好。

唑來膦酸鈉臨床應(yīng)用過程中常有不良反應(yīng)的報道。有研究顯示[8,9], 最常見癥狀包括發(fā)熱、肌肉疼痛、鼻塞流涕、頭痛和關(guān)節(jié)痛, 這些癥狀常發(fā)生在靜脈輸注后3 d內(nèi), 3 d后一般自行緩解。在本研究治療組中, 發(fā)熱病例18例（31.5%）, 肌肉痛或關(guān)節(jié)疼痛者 16例（28.1%）, 流感樣癥狀（寒戰(zhàn)、流涕、鼻塞）12例（21.1%）, 胸悶、心悸3例（5.2%）, 除1例患者由于心悸不適至內(nèi)科接受治療外, 其余大部分在3 d以內(nèi)緩解, 并未出現(xiàn)一些嚴(yán)重并發(fā)癥, 安全性好。

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