肝臟清除胰島素減少相關(guān)的糖代謝衰老

傅朝平, 王新生, 張 弢

（解放軍第458醫(yī)院: 1院部, 2干部病房, 廣州 510602）

葡萄糖代謝（glycometabolism, GM）是否存在衰老現(xiàn)象? 血糖（plasma glucose, PG）、胰島素（insulin,Ins）和C肽作為GM指標(biāo)有否隨之發(fā)生變化? 隨著人口老齡化這個(gè)問題越來越受關(guān)注[1,2]。本研究采用GM與衰老兩因素交互組合分析方法, 通過檢測(cè)研究對(duì)象PG、Ins和 C肽水平, 分析了糖代謝的衰老現(xiàn)象及其特征, 并初步對(duì)其機(jī)制進(jìn)行了探討。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

于2007年3月至2009年10月住解放軍第458醫(yī)院兩內(nèi)科綜合病區(qū)的連續(xù)病例中, 選取查空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、Ins和C肽者383例和2008年進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test, OGTT）者87例納入研究; 除外1型糖尿病、體溫≥37.5℃、醫(yī)囑有Ins治療和病危病重者。男334例, 女49例, 85～20歲, 平均年齡（50.73±17.10）歲。

1.2 分組

1.2.1 空腹受試者分組 以GM和年齡兩因素析因進(jìn)行分組: 按 GM 因素分為 2型糖尿?。╰ype 2 diabetes, T2D）組（FPG≥7.0 mmol/L）、糖尿病前期（pre-diabetes, PD）組（5.6 mmol/L＜FPG＜6.9 mmol/L）和正常血糖（euglycemia, EG）組（FPG≤5.5 mmol/L）[3,4];按衰老因素分老年組（≥65歲）、中年組（41～64歲）和青年組（20～40歲）。GM與衰老兩因素共9種交互組合（表1）。

1.2.2 行OGTT受試者分組 以GM和年齡兩因素析因進(jìn)行分組: 按 GM 因素分為 T2D組（FPG≥7.0 mmol/L或任何時(shí)間PG≥11.1 mmol/L）和不符合T2D診斷的非糖尿?。╪on-diabetes, ND）組[3,4]; 按衰老因素分為老年組（≥60歲）和非老年組（20～59歲）。GM與衰老兩因素共4種交互組合（表2）。

表1 空腹受試者以GM、年齡兩因素分組情況Table 1 Grouping of fasting subjects on GM and senescence (n)

表2 行OGTT受試者以GM、年齡兩因素分組Table 2 Grouping of OGTT subjects on GM and Senescence (n)

1.3 觀察指標(biāo)

晚餐后禁食10 h以上, 翌日清晨空腹抽上肢靜脈血檢測(cè)PG、Ins、C肽水平。行OGTT者5 min內(nèi)口服250～300 ml 75 g葡萄糖溶液, 在1, 2, 3h復(fù)測(cè)PG、Ins、C肽。采用酶法于Beckman自動(dòng)生化儀測(cè)定PG水平; 采用放射免疫方法于SN 682B型電腦計(jì)數(shù)儀測(cè)定Ins和C肽水平, 試劑盒由中國(guó)同位素公司北方免疫試劑研究所提供, 質(zhì)量控制符合要求。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

計(jì)量資料以±s表示, 采用SSPS13.0軟件進(jìn)行兩因素方差分析, 計(jì)算衰老和 GM 兩因素的均方（mean squares,MS）、v、F、Ρ值, S-N-K法兩兩比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 空腹受試者GM與年齡兩因素的作用

空腹GM因素由EG（健康）經(jīng)PD（亞健康）到 T2D（疾?。┠挲g逐漸增大。PG水平由高到低依次為T2D, PD, EG組; Ins、C肽水平不隨PG發(fā)生變化, 在PD組最高, EG組最低; 空腹Ins水平T2D組小于PD組; 兩兩比較和方差分析顯示,在3組間PG水平差異顯著基礎(chǔ)上, PD組Ins, C肽水平增加更顯著; Ins在 T2D組分泌不足（表3, 表 4）。

青、中、老3組空腹年齡因素由小變大, Ins從低到高與年齡一致, 而PG和C肽在中年組最高, 顯示Ins與PG、C肽的變化不關(guān)聯(lián); 兩兩比較證實(shí)青年組此3個(gè)指標(biāo)都顯著低于中、老年人（P＜0.05; 表3）。方差分析年齡間僅PG差異顯著, 提示老年人與青年人Ins的差別除PG因素外還有其他因素（表4）?？崭笹M與衰老兩因素有交互作用, 說明GM影響衰老進(jìn)程, 反之亦然（表4）。

2.2 行OGTT受試者中GM與年齡兩因素的作用

受試者行OGTT時(shí)T2D組在2 h出現(xiàn)PG峰值,2～3 h 出現(xiàn)Ins和C肽峰值; ND組在1 h出現(xiàn)PG峰值, 1～2 h出現(xiàn)Ins和C肽峰值; T2D組上述3個(gè)指標(biāo)峰值出現(xiàn)后移。方差分析證實(shí), T2D各時(shí)點(diǎn)PG顯著高于ND, 同時(shí)存在刺激后1h Ins顯著分泌不足（表 5, 表 6）。

表3 空腹受試者不同組別PG、Ins和C肽水平Table 3 PG, Ins and C peptide level of fasting subjects in different groups (±s)

表3 空腹受試者不同組別PG、Ins和C肽水平Table 3 PG, Ins and C peptide level of fasting subjects in different groups (±s)

注: GM: 葡萄糖代謝; PG: 血糖; Ins: 胰島素; T2D: 2型糖尿病; PD: 糖尿病前期; EG: 正常血糖。與老年組比較, *P＜0.05; 與中年組比較, #P＜0.05; 與T2D組比較, △P＜0.05; 與PD組比較, ▲P＜0.05

指標(biāo) 老年組 中年組 青年組 T2D組 PD組 EG組年齡因素 GM因素PG(mmol/L) 5.25±1.47 5.78±2.15* 5.07±1.29# 7.31±2.96 5.99±0.26△ 4.67±0.50△▲Ins(mIU/L) 10.51±7.73 10.18±7.63 6.91±6.04*# 9.30±9.55 13.15±8.18△ 8.07±5.92▲C 肽(μg/L) 2.09±1.33 2.12±1.72 1.48±1.08*# 1.84±1.49 2.44±1.93△ 1.76±1.38▲

表4 空腹受試者GM、年齡兩因素加權(quán)方差分析Table 4 Analysis of variance for fasting GM and senescence in fasting subjects

表5 行OGTT受試者不同組別PG、Ins和C肽水平Table 5 PG, Ins and C peptide level of OGTT subjects in different groups (±s)

表5 行OGTT受試者不同組別PG、Ins和C肽水平Table 5 PG, Ins and C peptide level of OGTT subjects in different groups (±s)

注: FPG: 空腹血糖; PG: 血糖; Ins: 胰島素; T2D: 2型糖尿病; ND: 非糖尿病。與老年組比較, *P＜0.05; 與T2D比較, #P＜0.05

1 h PG 11.15±4.42 11.91±5.71 13.26±4.95 7.30±1.29#2 h PG 13.72±7.17 14.32±7.42 17.11±6.35 6.65±1.95#3 h PG 10.26±6.51 11.57±6.92 13.54±6.13 4.48±1.94#空腹Ins(mIU/L) 8.95±9.55 7.11±3.98 7.70±6.74 9.20±9.54#1 h Ins(mIU/L) 37.90±42.18 20.69±23.96* 23.82±30.20 45.77±44.48#2 h Ins(mIU/L) 51.87±48.39 25.58±23.91* 35.76±38.25 51.25±47.39 3 h Ins(mIU/L) 38.01±47.35 18.59±10.08* 30.64±39.87 26.92±30.87空腹 C 肽(μg/L) 1.95±2.33 1.38±0.67 1.64±1.29 1.84±2.71 1 h C 肽(μg/L) 4.97±3.61 3.51±2.41 4.08±3.30 4.90±2.96 2 h C 肽(μg/L) 7.72±5.49 5.27±3.39 6.57±5.05 6.83±4.33 3 h C 肽(μg/L) 6.46±4.97 4.48±2.75 5.98±4.57 4.70±3.28指標(biāo) 老年組 非老年組 T2D ND年齡因素 GM因素FPG(mmol/L) 5.82±2.69 6.92±3.25 7.18±3.15 4.23±0.65#

OGTT受試者老年與非老年組上述3個(gè)指標(biāo)各時(shí)點(diǎn)曲線形態(tài)類似, 但 PG絕對(duì)值老年組低于非老年組, Ins、C肽水平老年組高于非老年組, 顯示出老年人Ins的增高。方差分析顯示, 在OGTT后1, 2, 3 h兩組Ins差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05; 表5）, 證明存在衰老現(xiàn)象; PG、C肽兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。行 OGTT時(shí) GM與衰老因素?zé)o交互作用, 說明 Ins的衰老變化與GM疾病無關(guān)（表6）。

3 討 論

衰老不可避免, 疾病可防可治, 本研究旨在探討 GM 衰老現(xiàn)象, 同時(shí)考量了其相關(guān)疾病與年齡兩個(gè)因素, 相當(dāng)于互設(shè)對(duì)照, 可減少偏倚和樣本量,提高GM衰老結(jié)論的可信度。葡萄糖是刺激Ins分泌的最強(qiáng)因子, 故OGTT為最敏感的GM刺激試驗(yàn),統(tǒng)一把握空腹和刺激態(tài)GM更貼近真實(shí)世界[3,5]。采用T2D分期和自然年齡分組, 能排除人為界定的干擾, 減少研究因素外其他因子對(duì)結(jié)論的影響。

GM 最多見的疾病為 T2D, 臨床上對(duì)高血壓、心腦血管疾病、有（或懷疑）代謝綜合征及 Ins抵抗者, 統(tǒng)稱為T2D易感人群, 應(yīng)檢測(cè)FPG、Ins和C肽; 懷疑 GM紊亂或欲了解胰島功能者需進(jìn)一步進(jìn)行OGTT[6-9]。本文資料顯示, T2D患者空腹Ins已不能滿足PG穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)需求, OGTT刺激的Ins早相分泌不足或“腸促胰素”效應(yīng)已發(fā)生了變化, 這些T2D的GM特征已有報(bào)道[3,10]。

在老年人體內(nèi)存在Ins抵抗, Ins降糖效率下降[2-4],GM衰老即表現(xiàn)在空腹時(shí)Ins升高, 而血糖正常。Ins為人體唯一降糖激素, 由胰島β細(xì)胞分泌, 與C肽等分子釋放入血。受糖刺激分泌的 Ins經(jīng)門靜脈入肝后, 50%被清除, 而C肽僅10%被清除, 故肝臟首過效應(yīng)后血液中C肽含量高于Ins含量, 加之C肽主要經(jīng)腎臟清除, 腎小球?yàn)V過率隨年齡增長(zhǎng)而下降,因此老年人糖刺激性分泌入血的 C肽水平理論上應(yīng)更高于Ins水平。本研究中, OGTT刺激后老年組Ins升高顯著大于非老年組, 而PG水平低于非老年組, 說明Ins的升高不單由PG刺激引起; 另外, 老年組糖刺激后Ins的增加比C肽的增加更顯著, 說明胰島β細(xì)胞將Ins和C肽等分子釋放后, 二者在入血循環(huán)途中發(fā)生了改變, 分析其原因可能為老年人肝臟清除 Ins減少, 導(dǎo)致肝代謝后入血的 Ins量顯著增加。

表6 OGTT刺激GM、衰老兩因素加權(quán)方差分析Table 6 Analysis of variance for OGTT GM and senescence

空腹受試者GM因素從EG、PD到T2D分期伴隨著年齡的增長(zhǎng), 考慮到GM疾病與年齡的關(guān)聯(lián)性,我們探討了GM疾病與年齡兩個(gè)因素在空腹受試者中存在的交互作用。本研究結(jié)果表明, 空腹?fàn)顟B(tài)下不同 GM時(shí)期與不同年齡時(shí)段存在相互影響, 隨年齡增長(zhǎng)老年人 GM 與年青人 GM 差別增大, 即在20～85歲的T2D易感人群中, 隨年齡增長(zhǎng)T2D有增加趨勢(shì), 與文獻(xiàn)報(bào)道相同[3,4], 換言之, 空腹?fàn)顟B(tài)GM異常有加速衰老進(jìn)程的態(tài)勢(shì)。

綜上所述, 空腹下T2D患者Ins分泌不足, 老年人Ins水平升高、降糖效率減弱, 存在Ins抵抗, GM疾病與衰老有交互作用; OGTT時(shí)T2D患者早相Ins分泌不足, 老年人因肝臟清除 Ins減少, 糖刺激性Ins分泌入血量較非老年人顯著增多。老年人GM的衰老特征, 必將對(duì)老年人的各種病理生理進(jìn)程產(chǎn)生影響[11,12]。

[1]Gunasekaran U, Gannon M. Type 2 diabetes and the aging pancreatic beta cell[J]. Aging, 2011, 3(6): 565-575.

[2]Mooijaart SP, van Heemst D, Noordam R,et al.Polymorphisms associated with type 2 diabetes in familial longevity: The Leiden Longevity Study[J]. Aging, 2011, 3(1):55-62.

[3]American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus[J]. Diabetes Care, 2011, 34(Supple 1):S62-S69.

[4]American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2011[J]. Diabetes Care, 2011, 34(Suppl 1):S11-S61.

[5]Hawthorne G. Diabetes, the glycaemic index and older people[J]. Age Ageing, 2011, 40(6): 655-656.

[6]García-Puig J, Ruilope LM, Luque M,et al. Glucose metabolism in patients with essential hypertension[J]. Am J Med, 2006, 119(4): 318-326.

[7]缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作血糖管理的中國(guó)專家共識(shí)組. 缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作血糖管理的中國(guó)專家共識(shí)[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2010, 49(4): 361-365.

[8]Ginsberg HN, Bonds DE, Lovato LC,et al. Evolution of the lipid trial protocol of the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial[J]. Am J Cardiol, 2007,99(12A): 56i-67i.

[9]Marchesini G, Brizi M, Bianchi G,et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolic syndrome[J].Diabetes, 2001, 50(8): 1844-1850.

[10]Chia CW, Egan JM. Role and development of GLP-1 receptor agonists in the management of diabetes[J]. Diabetes Metab Syndr Obes, 2009, 2(1): 37-49.

[11]Kim B, Feldman EL. Insulin resistance in the nervous system[J]. Trends Endocrinol Metab, 2012, [Epub ahead of print].

[12]Vlasselaers D. Glucose-insulin-potassium: much more than enriched myocardial fuel[J]. Circulation, 2011, 123(2): 129-130.