血管性認(rèn)知功能障礙與飲茶──病例對(duì)照研究

王海燕，張新卿*，孟 超，孫厚亮，孫 亮，王 姮，湯 哲，陳 彪

（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院：神經(jīng)內(nèi)科1，社會(huì)醫(yī)學(xué)部4, 北京 100053；2首都醫(yī)科大學(xué)附屬同仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100730；3空軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100036）

血管性認(rèn)知損害（vascular cognitive impairment，VCI）是由于血管因素引起的不同程度的認(rèn)知功能障礙。VCI在臨床上分為三個(gè)亞型：有認(rèn)知功能損害但未達(dá)到癡呆程度的血管性認(rèn)知損害（vascular cognitive impairment with no dementia,VCIND）、血管性癡呆（vascular dementia, VD）及伴有血管因素的阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease,AD）。VCI大部分由腦血管病引起，血管性危險(xiǎn)因素如高血壓、心臟病、嗜煙、糖尿病、高同型半胱氨酸等和個(gè)人特征包括老齡、低教育程度以及種族、遺傳等都可能與VCI的發(fā)生有關(guān)[1]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，飲茶可降低腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[2]，但關(guān)于飲茶與血管性認(rèn)知功能障礙的研究少見。因此，我們?cè)趯?duì)北京社區(qū)老年人的流行病學(xué)調(diào)查中，通過病例對(duì)照研究的方法探討 VCI與飲茶的關(guān)系，以期為VCI的預(yù)防提供流行病學(xué)證據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

來源于“北京市老齡化多維縱向研究”所調(diào)查的人群，于1992年以中國(guó)第四次人口普查北京市資料為依據(jù)，采用分層、分段、隨機(jī)、整群等距的抽樣方法，調(diào)查了城區(qū)的宣武區(qū)、近郊的大興縣和遠(yuǎn)郊的懷柔縣55歲以上人群3257人，為一個(gè)有代表性的群體。2004年對(duì)該人群進(jìn)行全面隨訪調(diào)查并增補(bǔ)了部分新對(duì)象，共調(diào)查60歲以上的人群1865人。

1.2 調(diào)查流程

調(diào)查采用篩查和臨床診斷兩階段法。第一階段為篩查階段，由受過統(tǒng)一培訓(xùn)的調(diào)訪員入戶完成調(diào)查問卷和簡(jiǎn)易智力狀況檢查(mini-mental state examination , MMSE)，所有受訪者自訴或知情者描述有記憶或其它認(rèn)知能力受損者均進(jìn)入第二階段。第二階段為臨床診斷階段，將初篩后進(jìn)入該階段的患者以及隨機(jī)抽取的部分健康人進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查，做出相應(yīng)的診斷。臨床診斷是由神經(jīng)科醫(yī)生進(jìn)行系統(tǒng)的病史收集、一般體檢、神經(jīng)系統(tǒng)檢查和神經(jīng)心理檢查（包括PFEFFER功能活動(dòng)量表、物體記憶測(cè)驗(yàn)、畫鐘測(cè)驗(yàn)、總體衰退量表、華盛頓大學(xué)臨床癡呆量表、Hachinski缺血指數(shù)量表等）。根據(jù)收集的病史和體檢結(jié)果，由2名神經(jīng)科醫(yī)生分別做出檢查和診斷，如果出現(xiàn)異義，由1名主任醫(yī)師進(jìn)行再次判斷確診，以保證評(píng)分及疾病診斷的準(zhǔn)確性和一致性。第三階段根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出病例組與對(duì)照組各87人。調(diào)查過程中，除了對(duì)受訪者進(jìn)行調(diào)查外，還對(duì)受訪者的陪護(hù)人或家屬進(jìn)行調(diào)查及信息核實(shí)，以確保調(diào)查的準(zhǔn)確性。

1.3 研究方法

以人群為基礎(chǔ)，匹配條件為同性別、同年齡段的流行病學(xué)病例對(duì)照研究。病例組均符合以下標(biāo)準(zhǔn)。（1）VCIND的診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者有認(rèn)知功能損害但未達(dá)到癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)知損害由血管因素引起[3]；（2）VD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：美國(guó)精神病學(xué)會(huì)《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第 4版（DSM-Ⅳ）；（3）伴血管成分的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考DSM-Ⅳ中VD的診斷標(biāo)準(zhǔn)及美國(guó)神經(jīng)病學(xué)、語(yǔ)言障礙和卒中-老年性癡呆和相關(guān)疾病協(xié)會(huì)（NINCDS-ADRDA）中很可能AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。病例組排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦血管病急性期，卒中后持續(xù)意識(shí)障礙；（2）伴隨其他可影響認(rèn)知功能的疾??；（3）服用影響認(rèn)知功能的藥物；（4）失明、失聰、失語(yǔ)等。

本研究中，我們將飲茶的頻率分為：幾乎每天喝、每周1～4次、偶爾喝、從來不喝共4個(gè)等級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 11.5軟件包處理數(shù)據(jù)。先進(jìn)行單因素分析，再進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 調(diào)查人群的一般情況

根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，87例VCI患者進(jìn)入病例組，87名健康老年人進(jìn)入對(duì)照組。其中，VCIND 48例（55.2%），VD 34例（39.1%），伴血管疾病成分的AD 5例（5.7%）。病例組與對(duì)照組間年齡和性別之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。地區(qū)分布和文化程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：農(nóng)村患者多于城市。進(jìn)一步對(duì)文化程度各組間進(jìn)行兩兩比較，僅高中以上組和文盲間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001），病例組文盲多于高中以上者（表1）。

表1 病例組與對(duì)照組的人口學(xué)特征Table 1 Demographic data of the subjects [n=87, n(%)]

2.2 VCI與飲茶及其他因素的單因素分析

調(diào)查飲茶者所飲茶的種類，顯示兩組飲綠茶與花茶者均較多，飲紅茶者較少；病例組與對(duì)照組間飲茶種類無明顯差異(P=0.740)。

對(duì)飲茶與經(jīng)濟(jì)情況進(jìn)行交互分析，發(fā)現(xiàn)飲茶且經(jīng)濟(jì)收入好的（月收入≥500元）人群OR值（0.19）小于飲茶但經(jīng)濟(jì)收入差（月收入<500元 ；OR=0.54)或不飲茶但經(jīng)濟(jì)收入好(OR=0.55)的人群（表2）。

對(duì)飲茶與文化程度進(jìn)行交互分析，發(fā)現(xiàn)既飲茶文化程度又高（非文盲）的人群OR值（0.204）小于飲茶但文化程度低（文盲）(OR=0.643)、或不飲茶但文化程度高(OR=0.695)的人群（見表3）。

如表4所示，病例組中幾乎每天飲茶者的人數(shù)明顯少于對(duì)照組（OR＝0.347，95%CI 0.178～0.675），兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.002）；隨著飲茶頻率的減小，OR值增大。

表2 飲茶與經(jīng)濟(jì)情況的交互分析Table 2 Cross-link analysis of tea-drinking and financial situation (n)

表3 飲茶與文化水平的交互分析Table 3 Cross-link analysis of tea-drinking and education level (n)

表4 單因素分析Table 4 Univariate analysis [n(%)]

考慮到 VCI的影響因素較多，Logistic回歸分析分成兩步做，首先用單因素分析對(duì)影響因素進(jìn)行篩選，然后再將經(jīng)單因素分析有顯著意義的影響因素行多因素分析。對(duì)其他因素經(jīng)濟(jì)收入、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)患高血壓（P＝0.015）和經(jīng)濟(jì)收入低者（P＝0.000～0.017）方面在病例組中的比例高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 多因素分析

將地區(qū)、文化程度、經(jīng)濟(jì)收入、高血壓、飲茶進(jìn)行多因素分析（表5），結(jié)果顯示：幾乎每天飲茶者在對(duì)照組中所占比例明顯高于病例組（OR=0.513,P=0.039）。飲茶與VCI存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，與不飲茶者相比，幾乎每天飲茶者 VCI的 OR值為 0.513（P=0.039）。

表5 多因素分析Table 5 Multivariate analysis

3 討 論

本研究的單因素分析提示，飲茶可能是VCI的保護(hù)因素。與不飲茶的人相比，幾乎每天飲茶的人OR為 0.347，95%可信區(qū)間為 0.178～0.675，說明幾乎每天飲茶對(duì)VCI起中高度保護(hù)作用。OR值隨著飲茶量的減少而增加，但每周1～4次飲茶與偶爾飲茶的95%可信區(qū)間均包含1，且P＞0.05，故飲茶與VCI不存在明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系，目前尚不能說明飲茶量越多，罹患VCI的風(fēng)險(xiǎn)越小。推測(cè)出現(xiàn)該結(jié)果的原因可能與每周 1～4次飲茶或偶爾飲茶的受試者人數(shù)偏少有關(guān)，也有可能與這部分人群平時(shí)沒有飲茶的習(xí)慣，只是偶爾飲茶，不足以發(fā)揮其生物效應(yīng)有關(guān)。這也是本研究的不足之處，應(yīng)在以后更大規(guī)模的研究時(shí)將飲茶頻率和劑量進(jìn)行更加完善的分類以驗(yàn)證劑量-反應(yīng)關(guān)系的存在。同樣，由于我國(guó)飲茶習(xí)慣的因素，飲用紅茶的人數(shù)較少，故飲茶種類與 VCI之間是否存在相關(guān)關(guān)系尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。單因素分析中還發(fā)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)收入低和文化程度低可能是VCI的危險(xiǎn)因素，考慮到經(jīng)濟(jì)收入高或文化程度高的人群可能飲茶者相對(duì)多，將兩者分別與飲茶進(jìn)行交互分析，發(fā)現(xiàn)飲茶又經(jīng)濟(jì)條件好人群 OR值小于飲茶經(jīng)濟(jì)條件差或不飲茶經(jīng)濟(jì)條件好的人群，說明去除經(jīng)濟(jì)條件與是否飲茶可能存在內(nèi)在聯(lián)系的影響，飲茶與經(jīng)濟(jì)條件好可能對(duì)VCI起協(xié)同保護(hù)作用。同樣的結(jié)果見于文化程度與飲茶的交互分析。用多因素分析的方法，在控制了地區(qū)、文化程度、經(jīng)濟(jì)收入、高血壓這些混雜因素后，幾乎每天飲茶的人OR為0.513，95%CI 0.272～0.967，說明幾乎每天飲茶可能是VCI的獨(dú)立的保護(hù)因素。

由于歐美國(guó)家人群飲茶的習(xí)慣不如亞洲人群普遍，飲茶的種類也較為單一（紅茶為主），所以類似的研究較少。為數(shù)不多的文獻(xiàn)報(bào)道主要是探討飲茶與腦血管病的關(guān)系或飲茶與認(rèn)知功能損害的關(guān)系，這些研究報(bào)道主要來自于中國(guó)、日本及東南亞地區(qū)。我們的結(jié)果與國(guó)內(nèi)外相關(guān)的流行病學(xué)研究結(jié)果基本一致。陳祚等[2]曾對(duì)中國(guó)12個(gè)省、市、自治區(qū)的15組人群進(jìn)行了飲茶與腦血管病的橫斷面調(diào)查，發(fā)現(xiàn)飲茶與卒中存在獨(dú)立的負(fù)相關(guān)關(guān)系（OR=0.6），并且飲茶量與卒中危險(xiǎn)呈一定的劑量反應(yīng)關(guān)系。Sato等[4]對(duì)日本5910名不吸煙飲酒的婦女進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)在日常生活中喝茶多的人卒中史較少。將年齡、居住地、高鹽飲食排除后，這種卒中的不均勻分布仍然存在。4年后隨訪該人群，飲茶每日少于 5杯的人比飲茶大于等于每日5杯的人卒中發(fā)生率要高兩倍多。王清華等[5]對(duì) AD患者和健康老年人的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，AD組飲茶量比健康組少，并且飲茶對(duì) AD的保護(hù)作用存在劑量效應(yīng)關(guān)系。Tsurugaya[6]計(jì)劃的一項(xiàng)橫斷面研究顯示多喝綠茶和認(rèn)知損害的低流行存在相關(guān)。飲綠茶4～6杯/周或1杯/天和飲綠茶≥ 2杯/天相對(duì)于≤3杯/周的 OR值比分別為0.62 和0.46。新加坡老齡化縱向研究人群中，對(duì)年齡≥55歲的中國(guó)人群測(cè)量茶的攝入量并且進(jìn)行MMSE測(cè)試，發(fā)現(xiàn)總體茶的攝入量與認(rèn)知功能障礙的低患病率存在顯著關(guān)聯(lián)。與極少飲茶或從不飲茶的相比，茶攝入量為低水平、中等水平以及高水平人群的OR比分別為0.56, 0.45 和0.37[7]。

我們的研究結(jié)果提示，飲茶可能是血管性認(rèn)知功能障礙的保護(hù)因素，推測(cè)這種保護(hù)作用可能是通過以下機(jī)制發(fā)揮作用。首先，飲茶可能通過血管機(jī)制起保護(hù)作用。茶含有茶多酚、茶氨酸、茶多糖等多種有效成分。研究發(fā)現(xiàn)，茶多酚可以通過降血脂、降低黏附分子表達(dá)、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶、抑制平滑肌細(xì)胞增殖與遷移、調(diào)節(jié)一氧化氮合酶起到抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[8-12]。而茶多酚和茶氨酸還可以降低自發(fā)性高血壓大鼠的血壓，而不影響正常鼠的血壓[13,14]。其次，飲茶可能通過神經(jīng)保護(hù)機(jī)制發(fā)揮作用。茶多酚可以通過抗氧化作用、調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、鐵螯和作用、抑制膽堿酯酶活性來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[15-18]。此外，茶氨酸是谷氨酸受體的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，能夠通過血腦屏障，可以減少腦缺血帶來的腦損傷[19]。

本研究系以人群為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究，避免了以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究的選擇偏倚。調(diào)查采用篩查和臨床診斷兩階段法。臨床診斷是由2名神經(jīng)科醫(yī)生同時(shí)做出檢查和診斷，如果出現(xiàn)異義，由1名主任醫(yī)師進(jìn)行再次判斷確診，從而保證了診斷的準(zhǔn)確性。調(diào)查員均進(jìn)行了統(tǒng)一培訓(xùn)，以減少信息偏倚。調(diào)查對(duì)象不僅為本人，還有家屬及其他知情者，從而保證調(diào)查的真實(shí)性，減少回憶偏倚。本研究對(duì)性別和年齡進(jìn)行匹配，并且采用多因素分析控制混雜因素。我們的研究表明，飲茶可能是 VCI的保護(hù)因素，為VCI的預(yù)防提供了一條更為經(jīng)濟(jì)、方便、普及性強(qiáng)的途徑。

本研究也存在一些不足之處：由于在現(xiàn)實(shí)生活中，人們?cè)陲嫴钑r(shí)一般不計(jì)量茶葉的重量，故未能獲得飲茶者每次飲茶的量，代之以每周飲茶的次數(shù)來代表飲茶的多少，這給飲茶的定量分析帶來一定的困難，特別是不能對(duì)飲茶量與血管性認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度的關(guān)系做更精確的分析。在今后的研究中，需要對(duì)飲茶的量和飲茶習(xí)慣的持續(xù)時(shí)間加以精確細(xì)化，使結(jié)果更具有說服力。

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