3種胰島素強(qiáng)化降糖方案治療2型糖尿病的療效觀察

宗曉春，董陸玲，高春斌

（河北省張家口市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北張家口075000）

3種胰島素強(qiáng)化降糖方案治療2型糖尿病的療效觀察

宗曉春，董陸玲，高春斌

（河北省張家口市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北張家口075000）

目的觀察難治性2型糖尿病患者分別應(yīng)用地特胰島素、甘精胰島素、中效胰島素聯(lián)合門冬胰島素強(qiáng)化降糖治療的療效和低血糖發(fā)生率。方法選取難治性2型糖尿病患者90例，分別給予地特胰島素、甘精胰島素、中效胰島素聯(lián)合門冬胰島素降糖治療，比較胰島素用量，血糖控制情況，體質(zhì)量變化，低血糖發(fā)生情況等。結(jié)果3組降糖效果間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；地特胰島素組體質(zhì)量增加明顯低于甘精胰島素組和中效胰島素組（P＜0.05）；中效胰島素組低血糖發(fā)生率較前2組明顯升高，地特胰島素組和甘精胰島素組低血糖發(fā)生率相近。結(jié)論難治性2型糖尿病患者應(yīng)用胰島素強(qiáng)化降糖治療，地特胰島素在安全性及體質(zhì)量增加方面更有優(yōu)勢(shì)。

糖尿病，2型；胰島素；治療結(jié)果

對(duì)于病程長(zhǎng)、胰島β細(xì)胞功能差的難治性2型糖尿病患者，應(yīng)用胰島素4次強(qiáng)化降糖治療是一種行之有效的方案。但目前胰島素種類較多，強(qiáng)化治療方式多樣，如何選擇一種安全、有效、不良反應(yīng)小的方案，人們一直在探索、研究。本研究旨在探討3種胰島素強(qiáng)化治療方案，即地特胰島素、甘精胰島素與中效胰島素［1］聯(lián)合門冬胰島素在控制血糖方面的有效性、低血糖發(fā)生率及對(duì)體質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2010年8月—2012年2月在河北省張家口市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科門診或住院治療的難治性2型糖尿病患者90例，男性53例，女性37例；年齡40～76歲，平均（56.0±7.2）歲，平均病程（9.6±3.7）年。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)：90例難治性2型糖尿病患者指采用2種以上足量口服降糖藥或胰島素替代治療，日用量0.8U/kg體質(zhì)量，血糖不能良好控制患者，所選患者均符合1999年WHO 2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）8%～14%。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：所有受試者排除急慢性炎癥、腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退、肝腎功能不全、心腦血管事件、近期（6個(gè)月內(nèi)）發(fā)生酮癥酸中毒或高滲性昏迷等情況、妊娠糖尿病，HbA1c≥14%。

1.2 研究方法：所選難治性糖尿病患者均停用原有口服降糖藥及胰島素治療，均給予飲食及運(yùn)動(dòng)治療。隨機(jī)分為3組，睡前皮下注射地特胰島素組（Det組，諾和諾德公司）、甘精胰島素組（Gla組，賽諾菲安萬特公司）和中效胰島素組（NPH組，諾和諾德公司），每組30例。同時(shí)3餐前均用門冬胰島素（諾和諾德公司）聯(lián)合強(qiáng)化降糖治療。根據(jù)原來口服藥及胰島素用量決定治療起始劑量，每3d調(diào)整1次劑量，直至空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）6.0～9.0 mmol/L，餐后2h血糖（2-hour postprandial plasmaglucose，2hPG）7.0～12.0 mmol/L，療程3個(gè)月。記錄胰島素的用量和低血糖（血糖≤3.9mmol/L）的發(fā)生情況。記錄血糖控制情況（HbA1c、FPG、2hPG）、體質(zhì)量的變化。

1.3 觀察指標(biāo)：記錄所有受試者的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、糖尿病家族史、糖尿病病程、根據(jù)身高、體質(zhì)量計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）等。受試者過夜禁食8～12h后次晨抽空腹靜脈血查FPG、HbA1c、空腹C肽（fasting C-peptide，F(xiàn)CP）、標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐后1、2、3h C肽（C-P60、C-P120、C-P180），計(jì)算C肽曲線下面積（AUCc-p）=0.5×（FC-P+C-P180）+C-P60+C-P120［2］。2hPG，治療3個(gè)月后重復(fù)檢查上述指標(biāo)。生化檢測(cè)指標(biāo)均用美國(guó)BECKMAN公司的DXC800全自動(dòng)生化儀，HbA1c用美國(guó)Bio-Rad公司的D-10儀器，F(xiàn)IB用美國(guó)BECKMAN公司的ACL9000型血凝分析儀。C肽用SIEMENS ADVIA Centaur XP化學(xué)發(fā)光儀，指血糖測(cè)定用德國(guó)羅氏卓越血糖儀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以±s表示，組間比較分別采用方差分析和q檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后療效比較：治療3個(gè)月后3組患者HbA1c、FPG、2hPG、FL-P、AUCC-P均較治療前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。但3組降糖效果、胰島素功能改善間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Det組體質(zhì)量增加明顯低于Gla組和NPH組（P＜0.05）。見表1。

表1 3組患者胰島素治療前后效果比較Table 1 Comparison of glucose metabolism-correlated parameters among three groups before and after treatment（n=30，±s）

表1 3組患者胰島素治療前后效果比較Table 1 Comparison of glucose metabolism-correlated parameters among three groups before and after treatment（n=30，±s）

*P＜0.05 vs Insulin glargine group and NPH group #P＜0.05 vs Pre-Tx by q testHbA1C：Glycosylated hemoglobin；FPG：fasting plasma glucose；2hPG：2h postprandial blood glucose；FC-P：fasting C-peptide；2hCP：2h postprandial C-peptide；AUCc-p：C-peptide area under curve；BMI：body mass index；Det：insulin detemir；Gla：insulin glargine；NPH：neutral protamine hagedorn insulin

GroupsHbA1c（c/mmol·L-1）FPG（c/mmol·L-1）2hPG（c/mmol·L-1）FC-P（ρ/μg·mL-1）2hCP（ρ/μg·mL-1）AUCc-p（ρ/μg·mL-1）BMI［m·A/ kg·（m2）-1］Det Group Pre-treatment11.1±1.811.7±2.715.6±0.81.50±0.422.86±0.329.1±2.925.4±2.7 Post-treatment7.1±0.5#7.2±0.4#8.6±1.3#2.11±0.57#5.32±0.42#16.0±4.2#24.9±2.4*Gla Group Pre-treatment10.8±1.912.0±2.616.3±1.01.61±0.382.90±0.409.3±3.125.7±3.0 Post-treatment7.3±0.7#7.5±0.6#8.9±1.5#2.10±0.59#5.23±0.51#15.1±3.9#26.8±3.2 NPH Group Pre-treatment10.9±1.711.8±2.816.1±1.11.55±0.562.87±0.389.0±2.825.5±2.9 Post-treatment7.5±1.0#7.9±1.0#9.3±1.6#2.13±0.62#5.27±0.49#14.3±4.3#27.6±3.0

2.2 血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、低血糖發(fā)生率、達(dá)標(biāo)時(shí)胰島素總量比較：3組達(dá)標(biāo)時(shí)間在7～14d，差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，3組達(dá)標(biāo)時(shí)胰島素總量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。NPH組低血糖發(fā)生率較Det組和Gla組高（P＜0.05），Det組和Gla組低血糖發(fā)生率相近。見表2。

表2 3組達(dá)標(biāo)時(shí)間、低血糖發(fā)生率及胰島素用量比較Table 2 Comparison of effectivity parameters between the three groups（n=30，±s）

表2 3組達(dá)標(biāo)時(shí)間、低血糖發(fā)生率及胰島素用量比較Table 2 Comparison of effectivity parameters between the three groups（n=30，±s）

*P＜0.05 vs NPH group by χ2testDet：insulin detemir；Gla：insulin glargine；NPH：neutral protamine hagedorn insulin

GroupsGlucose-targeted time（t/d）Incidence of hypoglycemia（n，%）Glucose-targeted insulin dose（U/d）Det10.2±2.51（3.3）*45.3±6.2 44.6±5.1 Gla10.6±2.62（6.7）*45.0±5.8 NPH11.1±3.08（26.7）

3 討 論

眾多的大型臨床研究證實(shí)優(yōu)化的胰島素治療不僅可以使血糖達(dá)標(biāo)，同時(shí)能使糖尿病并發(fā)癥明顯下降［3］。從胰島素被發(fā)現(xiàn)至今，胰島素的發(fā)展從早期的動(dòng)物胰島素到人胰島素，直到現(xiàn)在的胰島素類似物，拯救了無數(shù)糖尿病患者的生命。尤其是胰島素類似物的發(fā)現(xiàn)和使用，堪稱胰島素治療的革命。胰島素類似物解決了人胰島素制劑不能很好地模擬生理性胰島素分泌模式問題，且具有更佳作用時(shí)間和作用效果，在國(guó)內(nèi)外目前已廣泛應(yīng)用于臨床治療，取得了較好的療效及社會(huì)效益。而2005年美國(guó)食品藥物管理局批準(zhǔn)上市的地特胰島素，是繼甘精胰島素后的又一種新型長(zhǎng)效胰島素類似物。它在結(jié)構(gòu)上除去了人胰島素分子β鏈第30位蘇氨酸，通過?；磻?yīng)，在β鏈第29位的賴氨酸上結(jié)合1個(gè)14碳脂肪酸，這種結(jié)構(gòu)增加了分子間的自我聚合作用，使降糖作用平穩(wěn)而持久，可維持24h左右［4］。與人胰島素相比，地特胰島素可增加腦直流電位反應(yīng)，影響攝食中樞，并減少食物攝取，從而減少體質(zhì)量的增加［5］。地特胰島素這種顯著減少糖尿病患者體質(zhì)量增加的特點(diǎn)，可能會(huì)為超質(zhì)量或肥胖的糖尿病患者帶來福音。與中效胰島素相比，地特胰島素在血糖控制方面療效相近，但達(dá)標(biāo)時(shí)間短［6］，低血糖發(fā)生率特別是夜間低血糖發(fā)生率［7-8］和體質(zhì)量增加的幾率較低。與甘精胰島素相比，地特胰島素在血糖控制方面作用相近［9］，但在體質(zhì)量增加方面優(yōu)勢(shì)明顯［10］。這一點(diǎn)在本研究中得到證實(shí)，與相關(guān)研究結(jié)果相似［11］。此外，地特胰島素在不增加促有絲分裂能力方面優(yōu)點(diǎn)突出，安全性更高，更適用于1型糖尿病及2型糖尿病患者的基礎(chǔ)血糖控制。本研究結(jié)果顯示，治療前后3組胰島β細(xì)胞功能均有改善，F(xiàn)C-P、2hCP、AUCc-P較治療前均明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]到入選患者病程較長(zhǎng)，自身胰島素功能較差，但經(jīng)3個(gè)月的強(qiáng)化治療后，自身胰島功能得到了改善，再一次證實(shí)了強(qiáng)化降糖治療的益處［2］。

本研究結(jié)果證實(shí)了胰島素類似物超短效及長(zhǎng)效胰島素聯(lián)合強(qiáng)化治療的有效性及安全性，同時(shí)又一次證實(shí)了地特胰島素在控制體質(zhì)量、低血糖方面的優(yōu)勢(shì)，從而為臨床糖尿病治療提供了參考。

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（本文編輯：趙麗潔）

OBSERVATION OF CURATIVE EFFECT OF THREE KINDS OF INTENSIVE BLOOD-GLUCOSE CONTROL METHODS ON TYPE 2 DIABETES MELLITUS

ZONG Xiaochun，DONG Luling，GAO Chunbin
（Department of Endocrinology，the First Hospital of Zhangjiakou City，Hebei Province，Zhangjiakou 075000，China）

ObjectiveTo compare the efficacy and safety of three methods of insulin detemir，and insulin glargine and novolin N combined with insulin aspart for the refractory patients with type 2 diabetes.MethodsNinety type 2 diabetic patients were randomly divided into three groups，group A（n=30，with insulin detemir combined with insulin aspart），group B（n=30，with insulin glargine combined with insulin aspart）and group C（n=30，with novolin N combined with insulin aspart）. Efficacy parameters before and after treatment including fasting plasma glucose（FPG）and 2-hour postprandial plasma glucose（2hPG），hypoglycemia，time of glycemic control and dosage of insulin were measured and noted.ResultsAfter treatment，all FPG，2hPG and glycosylated hemoglobin（HbA1c）were significantly lower than those before treatment（P＜0.05）.But there were no significant differences among the three groups in those indexes（P＞0.05）.The incidence of hypoglycemia was less in group A than that of group C（P＜0.05）.The weight gain was less in group A than that of group B and group C（P＜0.05）.ConclusionCompared with insulin glargine group and novolin N group，insulin detemir group has similar efficacy but lower in the risk of hypoglycemia，less in the weight gain.

mellitus，type 2；insulin；treatment outcome

R587.1

A

1007-3205（2012）12-1372-03

2012-07-24；

2012-09-19

宗曉春（1974-），女，河北張家口人，河北省張家口市第一醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事內(nèi)分泌疾病診治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.12.004