松弛素-2在心力衰竭中的研究進(jìn)展

劉俊 綜述 買蘇木·買合木提 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心重癥監(jiān)護(hù)室，烏魯木齊 830054)

松弛素-2在心力衰竭中的研究進(jìn)展

劉俊 綜述 買蘇木·買合木提 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心重癥監(jiān)護(hù)室，烏魯木齊 830054)

心力衰竭是缺血性心臟疾病的終末階段，具有較高的病死率。有研究顯示心力衰竭的病死率達(dá)30%，5年病死率高于腫瘤［1-2］。目前治療心力衰竭的傳統(tǒng)方法主要包括藥物保守治療和手術(shù)治療［3］，但因費(fèi)用、風(fēng)險(xiǎn)、療效、倫理等問題限制了其在臨床中的應(yīng)用和發(fā)展。近年來，越來越多的研究［4-5］發(fā)現(xiàn)松弛素在治療心力衰竭方面有著較傳統(tǒng)藥物(洋地黃類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑)不可比擬的優(yōu)勢(shì)，或?qū)⒊蔀橹委熜牧λソ叩男掳悬c(diǎn)?，F(xiàn)就松弛素在治療心力衰竭中的作用以及其可能機(jī)制做一綜述。

1 背景

1926年Frederick Hisaw發(fā)現(xiàn)了有松弛恥骨韌帶和在懷孕期間軟化宮頸作用的松弛素［3］，2001年Deschietzig發(fā)現(xiàn)作為妊娠激素的松弛素可以治療心力衰竭［6］。

人類松弛素家族成員包括人松弛素1～3(human peptide relaxin 1～3，H1～H3)、胰島素、胰島素樣肽類3～6及胰島素樣生長因子。其成員通過不同類型的受體(RXFP1、RXFP2、RXFP3、RXFP4)相互作用產(chǎn)生效果:如RXFP1在腎臟、腸系膜、胸主動(dòng)脈和子宮動(dòng)脈表達(dá)，直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞，導(dǎo)致血管舒張和影響動(dòng)脈細(xì)胞外基質(zhì)［7］。而RXFP2在精母細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，參與睪丸下降至陰囊的過程［8］。隨著分子生物學(xué)和藥理學(xué)的發(fā)展，越來越多的研究結(jié)果表明松弛素-2與心力衰竭關(guān)系密切。Dschietzig等［6］研究證實(shí)松弛素-2可以通過舒張血管、抑制血管緊張素Ⅱ、降低膠原基質(zhì)的降解、抑制內(nèi)皮素-1等可能機(jī)制治療失代償期心力衰竭。van der Westuizen等［8］研究也證實(shí)松弛素-2和RXFP1受體結(jié)合后通過激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶，促使其磷酸化可以降低心肌細(xì)胞的凋亡，從而改善心力衰竭癥狀。

2 松弛素-2治療心力衰竭作用及可能機(jī)制

近期大量研究認(rèn)識(shí)到松弛素-2在治療心力衰竭方面發(fā)揮著重要作用，松弛素-2有改善呼吸困難、逆轉(zhuǎn)心肌纖維化、舒張血管、正性肌力、抗心肌缺血、抑制血管緊張素Ⅱ、抑制炎癥反應(yīng)等作用。

2.1 改善呼吸困難

Dschietzig等［9］研究發(fā)現(xiàn)松弛素-2有可能通過增加心排血量，降低全身血管阻力、肺毛細(xì)血管楔壓和腦鈉肽(BNP)水平從而改善心力衰竭患者的呼吸困難癥狀。Rre-RELAE-AHFⅡ期臨床實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)了類似的效果［4］。令人振奮的是，在RELAX-AHFⅢ期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果亦證實(shí)了應(yīng)用松弛素6 h、12 h和24 h后可以顯著改善心力衰竭患者的呼吸困難［5］。

2.2 逆轉(zhuǎn)心肌纖維化

心臟疾病重要病理變化之一是心肌纖維化，隨著心肌纖維化的進(jìn)展可以加重心力衰竭、心律失常，甚至引起猝死。最近的研究表明，松弛素-2通過上調(diào)松弛素表達(dá)的G-四鏈體可以抑制成纖維細(xì)胞的活化、膠原合成，從而預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌纖維化，改善心臟功能［10］。Formigli等［11］在豬慢性心肌梗死的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)松弛素可以增加新生血管、促進(jìn)膠原蛋白的降解和減少心肌纖維化，改善左心室功能。有趣的是，新近的研究呈現(xiàn)了另一個(gè)改善心臟功能的可能機(jī)制，即通過影響細(xì)胞分化改善心臟功能，Smamual等［12］、Lekgabe等［13］均發(fā)現(xiàn)松弛素可以影響骨髓間充質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的分化，從而通過增高基質(zhì)金屬蛋白酶-13的活性，減少心肌細(xì)胞凋亡以及減少膠原蛋白含量逆轉(zhuǎn)心肌纖維化進(jìn)程。松弛素-2對(duì)細(xì)胞分化的影響或許會(huì)給干細(xì)胞及組織工程學(xué)者治療缺血性心臟病提供些許提示。

2.3 松弛素對(duì)血管的影響

急性心力衰竭的基本機(jī)制是全身血管阻力增加和心臟功能逐漸降低。研究發(fā)現(xiàn)，松弛素可以通過影響一氧化氮、內(nèi)皮素B受體、心房鈉尿肽、血管生長因子等因子產(chǎn)生血管舒張作用從而改善心力衰竭癥狀［14］。McGuane建立一個(gè)松弛素介導(dǎo)血管舒張的體外模型，發(fā)現(xiàn)松弛素通過影響血管生長因子降低動(dòng)脈肌原性收縮，從而產(chǎn)生血管舒張的作用，但是這種作用能夠被血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑SU5416抑制［15］，他的另一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)松弛素通過內(nèi)皮Gαi/o蛋白激活3-磷脂肌醇激酶、內(nèi)皮一氧化氮合酶產(chǎn)生舒張血管［16］，提示松弛素可以增強(qiáng)緩激肽介導(dǎo)的血管舒張，從而降低血管阻力，改善心臟功能。Dschietzig等［17］研究發(fā)現(xiàn)松弛素通過激活絲裂原活化蛋白激酶和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶，刺激內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞從而擴(kuò)張血管。Conrad等［18］、Novak等［19］均發(fā)現(xiàn)松弛素通過一氧化氮影響血管壁、血管管腔壓力，從而舒張血管。

2.4 正性肌力作用

傳統(tǒng)正性肌力藥物洋地黃雖能增加心肌收縮力，但不能改善預(yù)后，而且不良反應(yīng)多。最近研究表明，松弛素-2可以增加心肌收縮力［20］、改善預(yù)后［5］及具有較好的藥物安全性［9］。Dschietzig在需要心臟移植受體和供體心臟的心房肌細(xì)胞研究中，發(fā)現(xiàn)松弛素-2產(chǎn)生顯著正性肌力作用，在受體和供體的心肌之間沒有顯著差異，這一作用主要依賴于蛋白激酶A和細(xì)胞鉀離子外流的短暫被抑制，與增加G(i)-蛋白-磷酸肌醇-3激酶信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)［20］。Kompa等［21］在大鼠心力衰竭模型中，給予松弛素治療后增加cAMP，表現(xiàn)出正性肌力作用。RELAX-AHFⅢ期臨床實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)松弛素可以使180 d心血管病死率降低37%，但它不能降低再次住院率及不能增加出院60 d后生存率［5］。

2.5 抗心肌缺血

我們知道，心力衰竭患者的心肌缺血和肌鈣蛋白高與患者發(fā)病率和病死率高密切相關(guān)。Pre-RELAXAHF研究表明松弛素療法能夠降低肌鈣蛋白基線和降低心力衰竭病死率［4］。Teichman等［22］在慢性心肌梗死大鼠模型研究中，靜脈注射松弛素后發(fā)現(xiàn)梗死周圍區(qū)域的平滑肌薄壁、側(cè)支血管數(shù)目增加，從而增加心肌供血。而Nistri等［23］在心肌缺血-再灌注損傷的豬模型中，發(fā)現(xiàn)了松弛素顯著降低再灌注后心肌損傷和心肌缺血。直至目前，有關(guān)松弛素抗心肌缺血的機(jī)制尚不明確，還需要進(jìn)一步研究和探索。

2.6 抑制血管緊張素Ⅱ

許多動(dòng)物研究［24-25］中均證實(shí)松弛素能夠抑制血管緊張素Ⅱ，從而使腸系膜動(dòng)脈擴(kuò)張，舒張腎血管，從而降低血管阻力，改善心力衰竭癥狀。Samuel等［26］在心臟纖維化大鼠模型中，發(fā)現(xiàn)松弛素拮抗血管緊張素Ⅱ，增加大鼠心肌成纖維細(xì)胞的膠原沉積和增殖，從而改善心臟功能。Debrah等［27］在血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)高血壓和自發(fā)性高血壓大鼠研究中，發(fā)現(xiàn)靜脈注射松弛素可以增加心排血量，改善動(dòng)脈順應(yīng)性，而且血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)高血壓比自發(fā)性高血壓對(duì)松弛素反應(yīng)更敏感，提示松弛素有可能抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，從而改善心力衰竭癥狀。

2.7 抑制炎癥反應(yīng)

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為炎癥在心力衰竭的發(fā)病機(jī)制及其預(yù)后中扮演著重要角色。許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究［28-29］證實(shí)松弛素通過抑制中性粒細(xì)胞的釋放，降低腫瘤壞死因子、組胺、白介素-1和白介素-6等炎癥因子的釋放產(chǎn)生抗炎作用從而防止心肌再灌注損傷，從而改善心臟功能。Nistri等［30］在豬模型研究中，發(fā)現(xiàn)松弛素降低血漿組胺水平、心臟組胺含量和抑制心肌肥大細(xì)胞顆粒脫落從而降低心肌組織氧化損傷，減少炎癥誘導(dǎo)的再灌注損傷發(fā)生。Brecht等［31］研究發(fā)現(xiàn)松弛素通過血管細(xì)胞黏附分子-1的上調(diào)，減少單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的連接，從而抑制血管炎癥因子的釋放，降低腫瘤壞死因子的表達(dá)，提示松弛素可能對(duì)于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)有一定作用。

3 展望

綜上所述，松弛素-2通過逆轉(zhuǎn)心肌纖維化、舒張血管、正性肌力、抗心肌缺血等作用治療心力衰竭。盡管近期的大量研究越來越深入地解析出松弛素所能產(chǎn)生的作用，但是目前仍有一些問題沒有得到解答，如松弛素所產(chǎn)生的血管作用是否根據(jù)血管類型不同而不同?松弛素能否自身或者協(xié)同其它降壓藥物發(fā)揮降壓作用?松弛素能否在心房顫動(dòng)的心力衰竭患者產(chǎn)生正性肌力作用?松弛素能否治療炎癥性疾病?這些問題仍需要大量的研究去加以論證。雖然目前對(duì)松弛素通過細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑治療心力衰竭仍知之甚少，但是大量臨床研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)松弛素-2治療心力衰竭的安全性和有效性，期待著松弛素-2能給心力衰竭患者帶來福音。

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Relaxin-2 Progress in Heart Failure Study

LIU Jun，MAISUMU Maihemuti
(Intensive Care Unit，The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi830054，Xinjiang，China)

松弛素-2是在雌性豚鼠生殖系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)的一種肽類激素，因其能松弛恥骨韌帶而命名為松弛素-2。近年來，大量實(shí)驗(yàn)研究顯示松弛素有逆轉(zhuǎn)心肌纖維化、正性肌力、抗心肌缺血及抑制炎癥反應(yīng)等心血管保護(hù)作用，從而改善心力衰竭癥狀以及心臟功能。從實(shí)驗(yàn)室到臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的初期臨床試驗(yàn)中觀察到，松弛素治療心力衰竭安全性好，可改善預(yù)后，其臨床應(yīng)用前景令人期待。

松弛素;心力衰竭;血管擴(kuò)張

Relaxin is a peptide hormone that is found in the female reproductive system.It is a hormone that relaxes the pubic ligament during pregnancy.While known for its role in pregnancy，recent research has found that itmay also have cardiac protective properties. Treament ofheart failurewith relaxin has been documented aswell tolerated and safe.This article reviews the current research on clinicalapplication of relaxin in the treatment of heart failure.

relaxin;heart failure;vasodilation

1004-3934(2015)01-0052-04

Q516;R541.6+1

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.015

2014-05-22

2014-08-06

國家自然科學(xué)基金(81360043)

劉俊(1986—)，在讀碩士，主要從事心力衰竭研究，Email:392904909@qq.com

買蘇木·買合木提，主任醫(yī)師，主要從事心力衰竭研究，Email:morningsun654321@126.com