胃癌HER-2的異質(zhì)性表達和耐藥的研究進展

陳潔 王岳君 丁順安

【摘要】胃癌是一種高發(fā)的惡性腫瘤，對它的早期診斷和正確治療十分必要?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)，HER-2（表皮生長因子受體）的表達，與胃癌的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。但由于HER-2突變或異常擴增的異質(zhì)性，在對晚期胃癌和胃食管連接部腺癌的患者進行診斷和治療時，存在一定的困難和誤區(qū)，故本文將從HER-2的異質(zhì)性表達對胃癌診治的影響作一綜述。

【關(guān)鍵詞】胃癌;靶向治療;HER-2;二代測序

胃癌是癌癥中發(fā)病率最高的癌癥之一，發(fā)病率在腫瘤中位居第二，死亡率在腫瘤位居第三[1]，每年有80多萬人罹患胃癌，60多萬人死于胃癌，其中42.7%是中國人[2]。大多數(shù)進展期胃癌無法手術(shù)治療，或是手術(shù)治療后結(jié)合多種放化療，生存率仍不明顯改善，總體5年生存率≤ 20%[3]。自從2009年To GA試驗首次證實曲妥珠單抗聯(lián)合化療可明顯提高HER2陽性的晚期胃癌患者的生存期，也拉開了胃癌靶向治療掀開了新的篇章[4]。故本文將從胃癌中一種重要的分子，HER-2蛋白的表達，闡述胃癌分子表達的異質(zhì)性，靶向治療的作用以及存在的問題。

1 HER-2的結(jié)構(gòu)與分子機制

HER-2為胃癌的癌基因之一，此基因于1981年由Sihi等人在大鼠的神經(jīng)母細胞瘤中首次發(fā)現(xiàn)，故也稱為Neu基因，因與原癌基因erbB有著很高的同源性，故又稱為c-erbB-2基因，此基因可表達HER-2蛋白[5]。HER家族有四種受體：HER-l受體，HER-2受體，HER-3受體，HER-4受體，其中HER-2稱為孤兒受體，無相應(yīng)的特異性配體，必須與其他三種受體之一結(jié)合，才能發(fā)揮受體作用，HER-2蛋白存在于細胞的細胞膜上，分為胞外受體結(jié)合區(qū)，跨膜區(qū)，胞內(nèi)蛋白激酶結(jié)合區(qū)，由蛋白激酶啟動下游效應(yīng)。HER-2的致癌機制為：細胞核內(nèi)HER-2基因擴增后，導(dǎo)致HER-2蛋白表達增加，HER-2受體異源二聚化增多（所謂異源二聚體，即HER-2與HER-l，HER-3或HER-4結(jié)合為二聚體），引起絡(luò)氨酸激酶自身磷酸化，激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，細胞增殖[6]。

2 胃癌HER-2的異質(zhì)性

所謂腫瘤異質(zhì)性，是指同一瘤體里的細胞由不同的細胞亞群組成，表現(xiàn)為同一瘤體內(nèi)的癌細胞從形態(tài)，核型，生物學(xué)行為，對藥物治療的敏感性，都表現(xiàn)出不同的特性。1977年Fidler等人從B16黑色素瘤里分離出來轉(zhuǎn)移能力各不相同的幾種瘤細胞而提了這一理論。而腫瘤異質(zhì)性是造成臨床腫瘤治療效果不佳最重要的原因之一，因此，腫瘤異質(zhì)性對腫瘤診治的臨床理論指導(dǎo)的重要意義函待深入研究。

胃癌細胞同一種瘤體中多數(shù)混合有幾種不同組織學(xué)類型的細胞，如彌漫型胃癌，腸型胃癌，混合型胃癌（Lauren分型），或乳頭狀腺癌，管狀腺癌，粘液腺癌，粘液細胞癌，低分化癌，未分化癌（組織學(xué)分類）。有研究表明胃癌組織結(jié)構(gòu)異質(zhì)性明顯，不同標本之間癌組織分化程度，形態(tài)結(jié)構(gòu)不盡相同。即使同一病例，在腫瘤中不同的區(qū)域，癌組織形態(tài)也不盡相同。同時，胃癌發(fā)生部位不同，HER-2的表達強度也有差異，胃癌細胞的分化程度也與其有密切關(guān)系，高分化胃癌HER-2陽性率高于低分化癌[7]。

據(jù)ToGA實驗顯示，胃癌患者總生存期提升12.0%（13.8vsll.l個月），但相對于乳腺癌總生存期提升23.6% （25.lvs20.3個月）來說效果明顯偏低，提示有其他因素決定治療的有效性和敏感性。Seol等研究認為HER2瘤內(nèi)異質(zhì)性的表達與靶向治療耐藥相關(guān)，而與乳腺癌相比，胃癌HER2的表達具有更加明顯的異質(zhì)性。不同的報道中胃癌HER-2的陽性表達不盡相同，蛋白過表達率為6%～34%，這可能也與其較高的異質(zhì)性有關(guān)[8]。有研究發(fā)現(xiàn)胃癌HER2表達異質(zhì)性較高的病例集中在蛋白表達呈2+以上的病例，以腸型及胃腸型為主（按照Lauren's分型標準），以乳頭狀管狀腺癌或是高中分化管狀腺癌為主（按WHO分類）[9]。

3 胃癌HER2的檢測和耐藥

FISH是分子遺傳學(xué)常用的檢測技術(shù)，具有高靈敏性、高準確性和高穩(wěn)定性的特點。FISH可以在癌細胞原位分析單細胞核內(nèi)基因的擴增和異位，因此FISH能直接和準確地判斷Her-2基因的狀態(tài)，被公認為是目前胃癌HER-2基因檢測的金標準。免疫組化技術(shù)存在一些潛在問題影響了結(jié)果的準確性與穩(wěn)定性，如組織處理和固定過程中使蛋白質(zhì)變性受到損傷，抗原修復(fù)過程中使抗原結(jié)構(gòu)產(chǎn)生變化，不同批次抗體間、不同克隆的抗體、不同廠家之間免疫組化表達的結(jié)果不盡相同，組織染色結(jié)果判讀易受主觀性影響，這些問題使HER-2的免疫組化檢測結(jié)果存在著一定“異質(zhì)性”。

然而，對曲妥珠單抗的耐藥性，無論是新生的還是獲得性的，是HER2陽性GC患者治療中的一個主要挑戰(zhàn)，使得他們中的極少數(shù)人不能從這種治療中受益。二代測序（NGS）技術(shù)同時和全面的研究不同的遺傳改變，突出了不同腫瘤類型的分子異質(zhì)性。近年來，許多研究已經(jīng)發(fā)表，旨在確定胃腺癌患者的基因組改變[10-13]。通過HER2的過表達和/或擴增鑒定伴隨的遺傳改變可以幫助理解曲妥珠單抗耐藥的機制，因此可以建立新的預(yù)后和/或預(yù)測性生物標志物，這將改善該亞群的個體化治療。新的證據(jù)表明，PI3K/Akt/mTOR信號通路激活在多種細胞功能的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，包括細胞生長、增殖、代謝和血管生成。這種途徑可調(diào)節(jié)并促進胃癌（GC）的作用[l4]，對曲妥珠單抗化療的AGC患者的OS和PFS有不同程度的負面影響，可用于患者的最佳選擇，防止不必要的費用和毒性[17]。

4 胃癌HER-2的靶向治療

關(guān)于胃癌的治療，自1881年Billroth進行首例胃癌切除后，一個多世紀以來，手術(shù)治療己廣泛應(yīng)用于胃癌的治療，對于早期胃癌，手術(shù)基本可以切除摘掉瘤體，五年生存率為97%，對于進展期胃癌，即使進行了手術(shù)切除，仍有一半出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，五年生存率僅為30%。隨著分子生物學(xué)的進展，分子靶向治療在分子水平上通過抑制腫瘤相關(guān)蛋白或基因從而達到治療目的，為腫瘤治療開辟了新的道路。在ToGA試驗中，根據(jù)免疫組織化學(xué)（IHC）測定，曲妥珠單抗對HER2高表達的腫瘤患者的總體生存率（OS）益處最大（危險比0.65;中位OS，16.0比11.8個月）[15]。隨著對GC的基因組亞型的理解加深，HER2高表達的GC與伴隨的基因組改變相關(guān)聯(lián)。根據(jù)癌癥基因組圖譜（TCGA）研究，在ERBB2+GC中共檢測到CCNE1、CDK6、EGFR、MET和MYC位點的伴隨和復(fù)發(fā)性局灶性擴增[l6]。有研究表明HER2+GC患者對HER2以外的伴隨的基因組畸變有不同的反應(yīng)，具有CCNE1擴增的腫瘤患者對HER2靶向治療的應(yīng)答較少，表明CCNE1擴增可能是HER2導(dǎo)向治療的負性預(yù)測因子[17]。

針對HER2的靶向治療，如曲妥珠單抗，已經(jīng)提高了HER2陽性GC患者的生存率;因此，目前被認為是標準方法。然而，并非所有的HER2陽性GC患者受益于先天或后天的抵抗。迄今為止，已經(jīng)進行了許多旨在確定抗HER2治療的最佳候選者的研究，但是都需要適當?shù)腍ER2評價。

5 結(jié)論

胃癌是一種異質(zhì)性明顯的腫瘤，發(fā)生發(fā)展過程中的多種信號通路相互作用，HER2在胃癌領(lǐng)域的研究和發(fā)展為胃癌患者提供了新的治療方案，為胃癌的靶向治療開辟了道路。隨著分子生物學(xué)研究的不斷發(fā)展，胃癌的預(yù)后和療效預(yù)測的生物標志物也在不斷被發(fā)現(xiàn)并研究，這也有待更多III期臨床研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。然而，積極進行胃癌的HER2檢測并結(jié)合準確的HER2判讀，為越來越多的胃癌患者能得到有效的治療提供保障。

參考文獻

[l]Ferlay J， Soerjomataram I， ErvikM. et al. Cancer incidenceandmortality worldwide： Sources，methods and major patterns inGLOBOCAN 2012 [J]. Int J Cancer，2015，136 （5）： E359-E386.

[2]張雯，王金萬，胃癌的流行病學(xué)及其分型[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2010，13 （11）：16-17.

[3] Oba K，Paoletti X， Bang YJ， et al.Role of chemotherapy for advancedrecurrent gastric cancer： anindividual-patient-data meta.analysis [J]. Eur J Cancer，2013，49（7）：1565-1577.

[4]丁然，胃癌原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶HER2表達的臨床意義[J]福建醫(yī)科大學(xué)，2014.

[5] Bang YJ， Van Cutsem E，F(xiàn)eyereislova A et al. Trastuzumabin combination with chemotherapyversus chemotherapy alone fortreatment of HER2-positiveadvanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer（ToGA）： a phase 3， open-label，randomised controlled trial.Lancet 2010; 376 （9742）： 687-697.

[6] Alroy I，

Yarden Y TheErbB signaling network inembryogenesis and oncogenesis：signal diversification throughcombinatorial ligand-receptorinteractions.FEBS Lett 1997; 410：83-86。

[7]Hung MC， Lau YK. Basic scienceof HER-2/neu： a review. SeminOncol， 1999; 26： 51-59.

[8]張紅，吳繼鋒，蘇英豪，王道斌，陳喬爾，胃癌異質(zhì)性的病理學(xué)研究[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報1995 （30）：263-265.

[9] Seol H， Lee HJ， Choi Y， LeeHE， Kim YJ， Kim JH， Kang E，Kim SW， Park SY. Intratumoralheterogeneity of HER2 geneamplification in breast cancer： itsclinicopathological significance.Mod Pathol， 2012; 25： 938-948.

[10]王岳君，王娜娜，楊苗苗，韓彪，孟剛，胃癌中HER-2表達異質(zhì)性的病理學(xué)分析[J].臨床與實驗病理學(xué)雜志，2016， 32 （08）： 864-869.

[ll]Me Granahan N， Swanton C.Biological and therapeutic impactof intratumor heterogeneity incancer evolution. Cancer Cell [J].2015; 27：15-26.

[12] Cristescu R， Lee J， NebozhynM etal. Molecular analysis ofgastric cancer identifies subtypesassociated with distinct clinicaloutcomes. Nat Med， 2015; 21： 449-456.

[13] Ali SM， Sanford EM， Klempner SJetal. Prospective comprehensivegenomic profiling of advancedgastric carcinoma cases revealsfrequent clinically relevantgenomic alterations and newroutes for targeted therapies.TheOncologist， 2015; 20： 499-507.

[14] Ismael Riquelme， Oscar Tapia，Jaime A. Espinoza， et al. TheGene Expression Status of thePI3K/AKT/mTOR Pathway in GastricCancer Tissues and Cell Lines [J].Pathology & Oncology Research，2016，22 （4）： 797-805.

[15] Bang YJ， Van Cutsem E，F(xiàn)eyereislova A， Chung HC，Shen L， Sawaki A， Lordick F，Ohtsu A， Omuro Y， Satoh T，Aprile G， Kulikov E， Hill J，Lehle M， R u schoff J， Kang YK.Trastuzumab in combination withchemotherapy versus chemotherapyalone for treatment of HER2-positive advanced gastric orgastro-oesophageal junction cancer（ToGA）： a phase 3， open-label，randomised controlled trial.Lancet [Jl. 2010; 376： 687-697.

[16] Bang YJ， Van Cutsem E，F(xiàn)eyereislova A et al. Trastuzumabin combination with chemotherapyversus chemotherapy alone fortreatment of HER2-positiveadvanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer（ToGA）： a phase 3， open-label，randomised controlled trial.Lancet， 2010; 376 （9742） ： 687-697。

[17]Bass AJ， Thorsson V， ShmulevichI et al. Comprehensive molecularcharacterization of gastricadenocarcinoma. Nature， 2014; 513（7517）： 202-209.