非剝脫性點(diǎn)陣激光在皮膚科的應(yīng)用

張淑蘭 應(yīng)朝霞 王永賢

激光醫(yī)學(xué)是激光技術(shù)與醫(yī)學(xué)相結(jié)合的一門新興的邊緣學(xué)科，其發(fā)展大致經(jīng)歷了四個(gè)階段：20世紀(jì)60年代的基礎(chǔ)研究階段，70年代的初步應(yīng)用階段，80年代的學(xué)科形成階段，90年代的發(fā)展成熟階段。l983 年，Aderson 和 Parrish 提出“選擇性光熱作用”這一工作模式，它規(guī)定當(dāng)激光通過正常組織到達(dá)病變靶組織時(shí)，其靶組織對(duì)激光的吸收系數(shù)應(yīng)大于正常組織，其反差愈大愈好，以便在破壞靶組織時(shí)不傷及正常組織，同時(shí)靶組織的熱弛豫（即溫度降至63%）時(shí)間應(yīng)大于或等于激光脈沖寬度，使靶組織的熱量來不及向外擴(kuò)散，避免傷及正常組織[1]。這一理論的提出給皮膚激光外科的發(fā)展帶來了巨大影響，以往許多皮膚美容問題從此有了新的理想的治療方法。因此，選擇性光熱作用成為激光醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要里程碑和分水嶺。傳統(tǒng)激光主要分為剝脫性激光和非剝脫性激光，前者由于治療過程中要?dú)饣康谋砥ず筒糠终嫫ぃ蠒r(shí)間較長(zhǎng)，并常導(dǎo)致炎癥后色素沉著、色素減退及瘢痕等并發(fā)癥[2]。后者通過表皮冷卻措施，可在不損傷表皮的情況下加熱真皮組織，將并發(fā)癥的發(fā)生率減到最低，但由于缺乏真正的創(chuàng)面愈合反應(yīng)，使療效受到明顯限制，多次治療僅能達(dá)到輕至中度的改善[3]。作用模式示意圖如下：

非剝脫點(diǎn)陣激光(nonablative fractional laser，NAFL)是最早應(yīng)用于臨床的點(diǎn)陣激光。目前，由于其獨(dú)特的作用和療效，臨床應(yīng)用得到廣泛推廣。現(xiàn)將非剝脫性點(diǎn)陣激光的作用機(jī)理、激光器種類及臨床應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 點(diǎn)陣激光的分類

按波長(zhǎng)對(duì)水吸收作用的強(qiáng)弱分為剝脫性點(diǎn)陣激光和非剝脫性點(diǎn)陣激光兩大類。

1.1 剝脫性點(diǎn)陣激光又分為強(qiáng)剝脫、中度剝脫和微剝脫3種。強(qiáng)剝脫性點(diǎn)陣激光的代表為CO2點(diǎn)陣激光，波長(zhǎng)10600nm，對(duì)皮膚的穿透深度約為20μm；中度剝脫性點(diǎn)陣激光的代表為摻鉺釔鈧鎵石榴石點(diǎn)陣激光(Er:YSGG laser)，波長(zhǎng)為2790nm，對(duì)水的吸收位于CO2激光和鉺激光之間；微剝脫性點(diǎn)陣激光的代表為摻鉺石榴石激光(Er：YAG laser)，鉺激光釋放2940nm波長(zhǎng)的紅外線激光，基本上接近水的吸收峰值波長(zhǎng)。水對(duì)鉺激光的吸收系數(shù)要比CO2激光高10倍，因此，鉺激光在組織中的穿透深度僅為3μm。

1.2 非剝脫性點(diǎn)陣激光的代表為鉺玻璃激光(erbium:glass laser，波長(zhǎng)1550nm、1540nm)或摻鉺光纖激光(erbium-doped fiber laser) 和摻釔釹石榴石激光(Nd:YAG，波長(zhǎng)1440nm)。

2點(diǎn)陣激光的作用機(jī)理

作用機(jī)理基于點(diǎn)陣式光熱作用(fractional photothermolysis,FP)理論，該理論是選擇性光熱作用(selective photothermolysis,SP)的擴(kuò)展和延伸[5-7]，2004年，由美國(guó)哈佛大學(xué)的激光醫(yī)學(xué)專家Manstein等[5]首次提出后，很快獲得世界各地同行的認(rèn)同，并迅速應(yīng)用于臨床。點(diǎn)陣激光產(chǎn)生陣列樣排列的微小光束作用于皮膚，皮膚含水組織吸收能量后，形成多個(gè)柱形結(jié)構(gòu)的微小損傷區(qū)，稱微治療區(qū)(microscopic treatment zones,MTZs)，繼而引起一連串的皮膚生化反應(yīng)，如在MTZs區(qū)域可見真皮基質(zhì)均質(zhì)化和表皮壞死微小鱗屑(microscopic epidermal necrotic debris，MENDs)，后者包括壞死組織和色素，MTZs邊緣大量活的角質(zhì)形成細(xì)胞將其擠出，而通過損傷修復(fù)機(jī)制使真皮膠原纖維、彈力纖維再生重塑，從而達(dá)到緊膚、嫩膚祛皺等治療目的。由于MTZs周圍的皮膚仍保持完整，與傳統(tǒng)激光相比，點(diǎn)陣激光的實(shí)際治療面積僅為3%～40%，周圍正常組織作為再生的源泉，有利于傷口快速愈合。

3臨床常用的非剝脫性點(diǎn)陣激光器種類

此類激光是一類波長(zhǎng)在1400～1600nm的激光(近紅外光)，其特點(diǎn)是不引起表皮肉眼可見性損傷。鉺玻璃激光是以摻鉺硅玻璃作介質(zhì)的激光器，波長(zhǎng)為1550nm 、1540nm、1410nm。根據(jù)文獻(xiàn)描述，摻鉺光纖激光(Erbium-doped Fiber laser) 與鉺玻璃激光并無本質(zhì)差別，可能是不同生產(chǎn)廠商為區(qū)別不同產(chǎn)品的叫法。

3.1 Fraxel系列非剝脫性點(diǎn)陣激光為二極管泵浦鉺光纖激光，波長(zhǎng)為1550nm，以水為靶色基。Fraxel SR750是該公司的第一代點(diǎn)陣激光，也是最先批準(zhǔn)用于臨床治療[5]。2004～2006年，美國(guó)FDA陸續(xù)批準(zhǔn)其用于治療眶周皺紋、雀斑、老年斑、色素沉著、老化皮膚、黃褐斑、痤瘡和瘢痕。

3.2 Lux1540是波長(zhǎng)為1540nm的閃光燈泵浦鉺玻璃激光，采用藍(lán)寶石冷卻。2007年2月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于皮膚年輕化的治療。

3.3 Sellas1550nm點(diǎn)陣鉺玻璃激光由韓國(guó)生產(chǎn)，最大功率120W，能量密度120mJ，無序掃描，穿透深度0.2～1.5mm，點(diǎn)距密度25～30/cm2可調(diào)。該激光進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)時(shí)間不長(zhǎng)，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道基本空白。

4 非剝脫點(diǎn)陣激光的臨床適應(yīng)證及療效

4.1 光老化和嫩膚：光老化是由于皮膚長(zhǎng)期受到日光照射所引起的損害，表現(xiàn)為皮膚粗糙、增厚、松弛、深而粗的皺紋，局部有過度的色素沉著(老年斑、日光性黑子等)或毛細(xì)血管擴(kuò)張,甚至可能出現(xiàn)各種良惡性腫瘤（如日光角化病、鱗狀細(xì)胞癌、惡性黑素瘤等）。剝脫性激光治療嫩膚和光老化次數(shù)少且療效好，但由于表皮被完全氣化和真皮大量組織凝固損傷，副作用大，愈合時(shí)間長(zhǎng)，如熱損傷累及真皮深層，則可能引起永久性色素脫失和遺留瘢痕。而非剝脫性點(diǎn)陣激光雖然保留了表皮完整性，但由于缺少表皮熱損傷和無表皮修復(fù)過程，因而療效欠佳，需要反復(fù)多次治療才能達(dá)到輕至中的改善[3]。

非剝脫性點(diǎn)陣激光對(duì)光老化及嫩膚的療效通常在首次治療后皺紋和質(zhì)地明顯改善，Manstein等[5]用Fraxel SR750鉺玻璃點(diǎn)陣激光治療眶周皺紋和前臂皮膚光老化的研究表明，1個(gè)月皺紋改善54%，3個(gè)月時(shí)改善34%，質(zhì)地改善47%；而Geronemus等[7-10] 觀察顯示色素改善51%～75%；粗糙度和皺紋改善25%～50%，并且組織學(xué)顯示真皮膠原蛋白增加。非剝脫性點(diǎn)陣激光對(duì)不同部位的光老化療效亦不相同，Wanner等[8]的觀察認(rèn)為顏面部療效優(yōu)于非顏面部(P＜0.001)。非剝脫性點(diǎn)陣激光治療的表面覆蓋率可以通過能量高低和點(diǎn)距密度的綜合效應(yīng)分析得出，因此,Rahman等[9]推薦采用低表面覆蓋率(5%～10%)及低能量密度(6mJ/cm2)用于非顏面部換膚，而用高表面覆蓋率(19%～27%)及高能量密度(8～25mJ/cm2)治療中重度皺紋。在光老化的聯(lián)合治療方面，Mezzana 等[10]比較了鉺玻璃點(diǎn)陣激光與強(qiáng)脈沖光(IPL)聯(lián)合治療，結(jié)果顯示聯(lián)合治療療效優(yōu)于點(diǎn)陣激光單獨(dú)治療。

4.2 色素異常性皮膚病

4.2.1 Civatte皮膚異色癥：非剝脫點(diǎn)陣激光除了治療光老化外，還有人用于治療Civatte皮膚異色病取得了顯著療效[11]。根據(jù)Laubach等[6]報(bào)道，接受過NAFL治療的患者，組織學(xué)上發(fā)現(xiàn)真皮血管損傷的病理改變，作者認(rèn)為非剝脫點(diǎn)陣激光治療Civatte皮膚異色癥的機(jī)理與細(xì)小皺紋和表皮色素異常改善一樣，推測(cè)1550nm點(diǎn)陣激光以水為靶基，誘導(dǎo)真皮MTZs形成，專門損傷皮膚血管。

4.2.2 黃褐斑：黃褐斑是皮膚科常見的色素異常性疾病，近年來，雖然調(diào)Q開關(guān)Nd：YAG激光治療取得了一定近期療效，但多次治療后出現(xiàn)色素異常(皮膚異色癥樣改變)，并且復(fù)發(fā)率高。有跡象表明非剝脫點(diǎn)陣激光可能在黃褐斑的治療中發(fā)揮重要作用，其中Naito等[12-14]在應(yīng)用Fraxel SR治療皮膚類型為Fitzpatrick I～V型的頑固型黃褐斑4～6次后，50%～60%的患者獲得約75%消退，17%～30%患者＜25%消退，僅少數(shù)患者有中度暫時(shí)性色素沉著，3個(gè)月后均消退，無色素減退病例。Naito[12]觀察到6例中國(guó)血統(tǒng)(Fitzaptrick III～I(xiàn)V型) 的難治型黃褐斑女性患者，在治療3～4次后所有患者均有至少20%的改善，其中3例獲得50%的改善，2例30%的改善，1例僅獲得20%的改善，術(shù)后2個(gè)月平均改善僅為35%。Marije等[13]則比較了非剝脫點(diǎn)陣激光和局部外用藥聯(lián)合治療黃褐斑，顯示兩組總體改善明顯，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，患者滿意度激光組高于局部外用藥組。Goldberg等[14]首次描述非剝脫點(diǎn)陣激光治療黃褐斑后的組織學(xué)特征，光鏡顯示術(shù)后較術(shù)前黑素細(xì)胞相對(duì)減少；電鏡顯示周圍角質(zhì)形成細(xì)胞中黑素細(xì)胞及黑素減少。Manstein等[5] 的研究則首次闡述了非剝脫點(diǎn)陣激光術(shù)后色素沉著消退的過程，即術(shù)后3天微熱損傷柱上棕褐色結(jié)痂中的黑素濃度明顯高于周邊組織[5-6]，隨后表皮黑素和角質(zhì)形成細(xì)胞碎片，以及真皮組織，如彈性纖維通過非剝脫點(diǎn)陣激光誘發(fā)的MTZs而排出體外。這些觀察推論出“黑素穿梭”學(xué)說，即MTZs的形成和組織損傷帶走了含有黑素顆粒的黑素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞，結(jié)果導(dǎo)致諸如黃褐斑、色素沉著及光老化性色素異常的真表皮色素沉著明顯改善[5-6]。

然而，非剝脫性點(diǎn)陣激光治療黃褐斑也有其局限性，尤其是深膚色皮膚僅有中度療效且有較高的術(shù)后復(fù)發(fā)率。Goldberg等[14]也發(fā)現(xiàn)非剝脫點(diǎn)陣激光術(shù)后黃褐斑的改善與皮膚類型相關(guān)，其中6例III型皮膚患者獲得明顯改善，4例IV型皮膚患者僅獲得一般改善。

4.2.3其他形式色素沉著：長(zhǎng)期應(yīng)用米諾環(huán)素后色素沉著發(fā)生率為3%～14%，該色素沉著由鐵和米諾環(huán)素結(jié)合形成[15]。非剝脫點(diǎn)陣激光治療藥物引起色素沉著的文獻(xiàn)較少，在Izikson等[15] 報(bào)道中，曾治療1例由米諾環(huán)素引起的色素沉著取得良效，術(shù)后1個(gè)月色素沉著逐漸減淡，4次治療后色素沉著幾乎完全消退。作者推測(cè)消退機(jī)制可能類似于黃褐斑和光老化的色素消退機(jī)制。

4.2.4 太田痣：太田痣是一種好發(fā)于亞洲人顏面部的色素異常性疾病，經(jīng)典的Q-開關(guān)治療早已被大家認(rèn)可，但是術(shù)后尤其是深膚色患者繼發(fā)性色素沉著發(fā)生率較高，而非剝脫性點(diǎn)陣激光恰好能避免這些副作用。Kouba等[16]應(yīng)用1440nm點(diǎn)陣摻釹釔鋁石榴石(Nd:YAG)激光治療1例太田痣患者，雖然首次治療后只有10%改善，但第2次治療后6周皮損完全消退，4個(gè)月后仍未見復(fù)發(fā)和色素沉著。作者推測(cè)其機(jī)制可能是真皮淺層的色素隨凝固組織剝脫所致[16]。由于點(diǎn)陣1440nmNd:YAG激光對(duì)深膚色皮膚的安全性較高，故將來可能會(huì)成為深膚色太田痣患者的主要治療方法[16]。

4.2.5色素性毛表皮痣：2007年，Glaich等[17]應(yīng)用1550nm摻鉺光纖激光治療2例色素性毛表皮痣患者，每4周1次， 5～6次治療后色素改善率＞75%，但多毛癥尚無變化。

4.3 瘢痕

4.3.1 痤瘡瘢痕：有較多研究文獻(xiàn)顯示[7,18-19]，非剝脫點(diǎn)陣激光治療萎縮性痤瘡瘢痕1～5次后臨床改善率約為50%～95%，平均改善率22%～66%。其治療機(jī)理可能與非剝脫性點(diǎn)陣激光治療皮膚異色癥一樣，點(diǎn)陣激光MTZs導(dǎo)致真皮血管熱損傷破壞，從而使紅斑消退。1540nm鉺玻璃激光是繼Fraxel SR后興起的又一種非剝脫點(diǎn)陣激光，臨床療效似乎比后者強(qiáng)。Weiss等[20-21]觀察結(jié)果顯示，治療痤瘡瘢痕3～4次后，平均改善率50%～75%。由于剝脫激光和手術(shù)治療痤瘡瘢痕容易引起永久性色素沉著，所以非剝脫性點(diǎn)陣激光已成為治療深膚色(Fitzpatrik III～VI)痤瘡瘢痕患者流行的治療方式[21]。

4.3.2 手術(shù)瘢痕和色素減退：近幾年的報(bào)道顯示非剝脫性點(diǎn)陣激光有希望治療手術(shù)瘢痕和色素減退。Behroozan等[22-23]的觀察結(jié)果顯示，用Fraxel SR治療手術(shù)瘢痕和(或)合并色素減退，治療2～4次后瘢痕總體改善約75%，色素減退改善51%～75%；Glaich等[22]還發(fā)現(xiàn)瘢痕及其周圍的皮膚整體質(zhì)地改善了許多；而Tierney等[23]的研究結(jié)果認(rèn)為非剝脫點(diǎn)陣激光治療手術(shù)瘢痕療效優(yōu)于595nm脈沖染料激光(PDL)，并且PDL對(duì)色素減退無治療作用。

4.3.3 萎縮紋： Kim等[24-25]的研究結(jié)果顯示，1550nm鉺玻璃點(diǎn)陣激光治療萎縮紋3～5次后，整體外觀、患者滿意度、紅斑指數(shù)、黑素指數(shù)和皮膚彈性改善率均＞75%；組織學(xué)顯示表皮厚度、新膠原纖維和彈力纖維沉積顯著增加。盡管如此，大規(guī)模研究仍有待進(jìn)一步進(jìn)行。

4.3.4 肥大性瘢痕：系皮膚結(jié)締組織對(duì)創(chuàng)傷過度反應(yīng)的表現(xiàn)，即大量結(jié)締組織增殖和透明變性而形成的過度增長(zhǎng)。Niwa 等[26]用1550nm摻鉺光纖激光治療8 例皮膚類型Ⅱ～Ⅳ型的肥大性瘢痕患者，結(jié)果顯示治療6～8次后瘢痕整體改善約35%～50%，所有色素性瘢痕色素異常均改善。

4.4 尋常型痤瘡：臨床上常用強(qiáng)脈沖光、光動(dòng)力療法和紅藍(lán)光治療尋常型痤瘡，但用非剝脫性點(diǎn)陣激光治療尋常型痤瘡的研究并不多，Boineau等[27]用1540nm鉺玻璃激光治療25例尋常型痤瘡患者，每月1次，共治療4次，3個(gè)月后隨訪平均皮損計(jì)數(shù)減少78%；Kassir等[28]的研究結(jié)果也與此接近(82%)，皮膚的油膩程度均減輕，未見即刻和遲發(fā)的不良反應(yīng)。

4.5 其他皮膚病

4.5.1 環(huán)狀肉芽腫(granuloma annulare,GA)：Karsai等[29]觀察1440nm Nd:YAG激光治療播散性GA。每3周1次，2次治療后4處環(huán)狀肉芽腫完全消退，其后患者多處出現(xiàn)新GA，經(jīng)3次治療后也完全消退，隨訪8個(gè)月仍未見復(fù)發(fā)。組織學(xué)顯示傷口愈合和修復(fù)的變化與非剝脫性點(diǎn)陣激光治療光老化和瘢痕一樣。

4.5.2 汗管瘤：目前臨床常應(yīng)用剝脫性激光治療汗管瘤，但容易留下色素沉著或色素減退等并發(fā)癥。Akita等[30] 的報(bào)道顯示，1550nm點(diǎn)陣摻鉺光纖激光治療汗管瘤2～3次后，不僅汗管瘤消退，而且皮膚質(zhì)地和皺紋也得到改善，術(shù)后6個(gè)月隨訪時(shí)患者十分滿意。

4.5.3 眼瞼松弛：眼瞼松弛是老年性瞼外翻和瞼內(nèi)翻的主要原因，同時(shí)跟淚溢和眥腱松弛密切相關(guān)。眼瞼下垂雖可通過外科手術(shù)矯正，但是矯正過度、矯正不足和感染等副作用較多。Sean等[31]使用1550nm摻鉺光纖激光治療眼瞼松弛，每3～4周1次，3～7次后19%患者獲得1%～25%改善，26%患者獲得25%～50%改善；26%患者獲得50%～75%改善；29%患者獲得75%～100%改善。55.9%的患者覺得眼睛變大了。

5非剝脫點(diǎn)陣激光的不良反應(yīng)

非剝脫性點(diǎn)陣激光具有創(chuàng)傷小、愈合快、 并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，很少出現(xiàn)永久性的皮膚并發(fā)癥[32]，但Fisher和Geronemus于2005年首次報(bào)道其相關(guān)副作用。

5.1 術(shù)后紅斑：幾乎所有患者都有，大多數(shù)24h內(nèi)消退，少數(shù)2～3天內(nèi)消退。

5.2 炎癥后色素沉著(postinflammatory hyperpigmentat ion,PIH)：是亞洲人激光治療最關(guān)心的問題之一。Chan等[33]對(duì)37例中國(guó)人用1540nm點(diǎn)陣激光119次治療術(shù)后PIH的風(fēng)險(xiǎn)和患病率進(jìn)行的回顧性分析研究顯示，高能量密度、低點(diǎn)距密度(7～20mJ/cm2，平均16.3mJ/cm2，1000MTZs/cm2)治療與低能量密度、高點(diǎn)距密度(6～12mJ/cm2，平均8.2mJ/cm2，2000MTZs/cm2)治療相比，前者PIH的患病率低(7.1%：12.4%)。作者推測(cè)能量高低和點(diǎn)距密度決定深膚色患者患PIH的風(fēng)險(xiǎn)，而且這種風(fēng)險(xiǎn)可通過合適的參數(shù)選擇和足夠的冷卻護(hù)理避免。

5.3 其他并發(fā)癥：如痤瘡爆發(fā)、單純皰疹病毒(HSV)感染、面部水腫、皮膚干燥、薄痂脫落和瘙癢等[36]。Graber等[32]采用1550nm摻鉺光纖激光對(duì)422例患者進(jìn)行了961次治療，并發(fā)癥為7.6%，其中最常見的是痤瘡爆發(fā)(1.87%)和單純皰疹病毒(HSV)感染(1.77%)，其次有侵蝕(1.35%)、炎癥后色素沉著(0.73%)、皮炎或濕疹(0.21%)、膿皰疹和紫癜(0.10%)。

6關(guān)于非剝脫點(diǎn)陣激光治療的能量密度、點(diǎn)距密度與療效之間的關(guān)系

由于非剝脫性點(diǎn)陣激光的臨床應(yīng)用時(shí)間較短，因此，其能量密度、點(diǎn)距密度和療效之間的關(guān)系一直是臨床治療探討的重點(diǎn)。Hu等[35]在應(yīng)用1550nm摻鉺光纖激光治療萎縮性痤瘡瘢痕時(shí)發(fā)現(xiàn)，高能量密度、低點(diǎn)距密度組與低能量密度、高點(diǎn)距密度組療效沒有明顯差別，而Walgrave 等[38]采用1540nm鉺玻璃激光及1550nm摻鉺光纖激光同時(shí)治療6例光老化患者，發(fā)現(xiàn)低能量密度、高點(diǎn)距密度治療損傷區(qū)較淺，對(duì)色素性疾病療效較好；而高能量密度、低密度點(diǎn)距治療損傷區(qū)較深，對(duì)皮膚質(zhì)地改善較明顯。Kono等[39]用1540nm鉺玻璃激光嫩膚時(shí)，發(fā)現(xiàn)與增加能量密度相比，增加點(diǎn)距密度可能出現(xiàn)更大的副作用，如腫脹、紅斑、色沉等。因此，認(rèn)為用高能量密度、低密度點(diǎn)距療效較好，患者滿意度較高。

7展望

非剝脫點(diǎn)陣激光在治療光老化、黃褐斑、痤瘡瘢痕、色素減退性瘢痕、萎縮紋等方面已初步顯示出比強(qiáng)脈沖光和非剝脫(非點(diǎn)陣)激光更好的療效，目前的研究主要為國(guó)外文獻(xiàn)資料，國(guó)內(nèi)的類似研究尚處于初步階段。隨著人們生活節(jié)奏的加快，醫(yī)患雙方都在尋求一種療效好，副作用小、愈合時(shí)間短、術(shù)后色素沉著風(fēng)險(xiǎn)低，又不影響學(xué)習(xí)和工作的皮膚年輕化治療方法，而非剝脫點(diǎn)陣激光由于順應(yīng)了患者對(duì)停工期要求較短的趨勢(shì)，可能會(huì)部分替代強(qiáng)脈沖光和非剝脫(非點(diǎn)陣)激光的治療作用，尤其成為深膚色患者的主要治療方法之一。

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[收稿日期]2011-10-08 [修回日期]2011-12-01

編輯/李陽(yáng)利