從前列腺癌看癌癥防治

向陽

癌癥的治療現(xiàn)在已經(jīng)有手術、化學療法、放射療法、免疫生物療法等多種療法，而且在化療方面還產(chǎn)生了癌癥的靶向治療。所謂靶向治療，就是用藥物準確瞄準腫瘤進行攻擊的治療，可分為器官靶向治療、細胞靶向治療、分子靶向治療。而分子靶向治療就是在分子水平上，對已經(jīng)明確的致癌位點（如蛋白質分子、基因片段等）進行攻擊，以阻止癌細胞的分化。

這些治療方式在很多癌癥上都得到體現(xiàn)。如果對近年來一種男性比較容易患的癌癥——前列腺癌的防治進行深入了解，就可以比較深入地理解癌癥的防治。

男人的生命之腺為何患癌？

前列腺是具有內、外雙重分泌功能的性分泌腺。作為外分泌腺，前列腺每天分泌約2毫升前列腺液，是構成精液的主要成分；作為內分泌腺，前列腺可分泌前列腺素，有降低血壓和興奮平滑肌的作用。細數(shù)起來，前列腺能促進精子和卵子的順利結合、激發(fā)精子活力、促使精液液化、提高精子成活率、維持生殖泌尿系統(tǒng)衛(wèi)生、改善性生活質量等。

前列腺具有如此重要的作用，但又是一個嬌貴的器官，除了會產(chǎn)生前列腺增生外，最大的不幸是可能患癌。前列腺癌不僅可以危及男人的生命，更重要的是，會造成男人的生活質量下降，甚至盡失雄風和性功能。

在癌癥的分類上，前列腺癌是全球第六大癌癥，又是全球男性第二大癌癥。歐美國家前列腺癌高于亞洲國家，是男性最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率在100/10萬以上，美國的年發(fā)病數(shù)為13萬。在中國，現(xiàn)在一些大城市的流行病學調查表明，前列腺癌的發(fā)病率已經(jīng)直追歐美國家。例如，上海人的前列腺癌在2010年就已達到10/10萬，而且，60 歲以上年齡組的發(fā)病率增加均在130%以上，75～79歲男性的發(fā)病率增幅達470.2%。2009年廣州有專家預測，10年后，中國每年前列腺癌新發(fā)病例將達到60～70/10萬。

無論是中國還是世界各國的前列腺癌的流行病學調查都發(fā)現(xiàn)，前列腺癌的發(fā)生與年齡、種族、飲食、遺傳、肥胖、吸煙和其他前列腺病變有關。

前列腺癌主要發(fā)生于老年男性，50 歲以上男性是前列腺癌發(fā)病的高危人群，但是，有種族差異。2000～2003年美國男性的前列腺癌的平均發(fā)病率為170.3/10 萬，但黑人的發(fā)病率為258.3/10 萬，白人的發(fā)病率為163.4/10 萬。而且，2000～2003 年美國前列腺癌的平均死亡率為27.4/10 萬，黑人為59.1/10 萬，白人為26.3/10萬，亞太裔人為12.2/10 萬。

目前雖然不能明確前列腺癌有家族遺傳特性，但是，已有的研究發(fā)現(xiàn)，有前列腺癌家族史的男性，此癌的發(fā)病幾率會高于沒有家族史的男性。一個人的直系男性親屬（父親和兄弟）中有1人患前列腺癌，則其患前列腺癌的幾率會比普通人群高1倍；如果直系親屬中有2人患前列腺癌，其患癌幾率可增加3倍。

從生活方式看，肥胖、吸煙可能增加前列腺癌的發(fā)病率，而且也有研究表明良性前列腺增生、缺少鍛煉、放射線或導致性傳播疾病的病毒可增加前列腺癌的發(fā)病率。

先天和后天發(fā)病誘因

其實，前列腺癌的發(fā)病誘因也可以歸納到兩個方面，遺傳（先天因素）和生活方式（后天因素），不斷出現(xiàn)的研究結果也在證實這兩種發(fā)病誘因。

人類的所有疾病都與基因有或多或少的聯(lián)系，前列腺癌同樣如此?；蚺c疾病的關系很多表現(xiàn)在DNA的多態(tài)性上，后者又包括單核苷酸多態(tài)性和限制性內切酶Alu重復序列等方面?，F(xiàn)在，研究人員又發(fā)現(xiàn)了一種新的DNA多態(tài)性——拷貝數(shù)變異（CNV），它不僅與神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病、老年性癡呆、帕金森氏病和紅斑狼瘡等疾病有關，也與癌癥，尤其是前列腺癌有關。通俗地說，拷貝數(shù)變異就是基因組發(fā)生DNA片段缺失、缺少或者重排。

美國康奈爾大學威爾-康奈爾醫(yī)學院的馬克·魯賓研究團隊和奧地利因斯布魯克大學醫(yī)學院的研究人員在2012年4月10日的《美國科學院院刊》上，發(fā)表了對1903名白人男性進行的前列腺特異抗原（PSA）篩選組群研究結果。這個研究主要針對癌癥與拷貝數(shù)變異的關系，結果提示，人類基因組中的兩種遺傳性基因缺失與前列腺癌的發(fā)病相關，其中一種遺傳變異可以使男性前列腺癌的發(fā)病風險增高3～4倍。

這1903名男性都來自奧地利的蒂羅爾州，年齡在45～75歲，從1993年以來提取他們的血液進行前列腺特異性抗原的檢測。其中有867名前列腺癌患者和1036名對照組成員。研究人員對他們的血液樣本進行分子檢測后發(fā)現(xiàn)，在DNA鏈上的兩個位點出現(xiàn)的低頻拷貝數(shù)變異與前列腺癌的發(fā)生有重要關系，而這兩個位點都在人類基因組的非編碼區(qū)域。而且，研究人員隨后又在另一組800名美國前列腺癌患者的研究中重復獲得了這些研究結果。此后，研究人員在實驗室細胞中檢測到了這兩種變異的影響，發(fā)現(xiàn)它們能夠提高癌細胞的生長和侵襲能力。

這一發(fā)現(xiàn)的重要意義還在于改變了人們對基因與疾病關系的看法。以前人們認為只有制造蛋白質的基因（位于編碼區(qū)的基因）能影響疾病，位于非編碼區(qū)的基因是垃圾DNA，無足輕重。上述兩個位點的基因都位于人類基因組的非編碼區(qū)，這證明，非編碼區(qū)域的基因也攜帶有遺傳信息，在癌癥的發(fā)病中具有較強的作用。

后天因素，如生活方式對前列腺癌的誘發(fā)也有了新的發(fā)現(xiàn)。例如，一個人的飲食就可能與前列腺癌有關，其中肉食是一種重要誘因。肉食中飽和脂肪含量較高，攝入過多會導致膽固醇合成增加，膽固醇增多又會導致以膽固醇為基礎合成的雄激素增加，雄激素中的睪酮比率增加是前列腺癌的重要發(fā)病因素。

現(xiàn)在，研究人員發(fā)現(xiàn)，肉食中的另一些化學物質與前列腺癌的發(fā)生也有關系。過去美國、加拿大的研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，高溫烹飪的肉食中含有雜環(huán)化合物胺，包括2-氨基-1-甲基咪唑啉-6-苯基吡啶（PhIP）和多環(huán)芳香的碳氫化合物，如苯丙吡（BaP）。對嚙齒動物實驗發(fā)現(xiàn)，一次性高劑量吡啶攝入即可誘發(fā)前列腺癌。

總體來說，每天攝入超過10克高溫烹飪的肉食者與不吃肉者相比，患前列腺癌的危險增加1.4倍。這證明，即使不是高脂肪，肉類中包含的吡啶類物質也可能增加前列腺癌的發(fā)病風險。

另一方面，體育鍛煉同樣可以抵御前列腺癌。美國哈佛大學公共衛(wèi)生學院的肯菲爾德等人對2705位前列腺癌患者進行長達18年的調查后發(fā)現(xiàn)，進行體育鍛煉的前列腺癌患者死于前列腺癌的幾率較小，每周進行3小時以上高強度體育鍛煉的男性死于前列腺癌的幾率比每周少于1小時高強度體育鍛煉的男性低61%。因此，即使不幸患了前列腺癌，每周進行2～3次、每次1小時的高強度運動也可能極大減少死亡率。

放療仍然利大于弊

與其他癌癥相比，前列腺癌的病況進展相對比較緩慢，采用手術治療或放射治療都可以達到較好的治療效果，5年生存率可以達到60%～70%。

然而，美國和中國的前列腺癌患者還有較大的不同。在美國，前列腺癌患者80%～85%是早期，10%～15%是中晚期，只有5%左右發(fā)生了骨轉移。但在中國，前列腺癌患者普遍發(fā)現(xiàn)得較晚，有80%～85%的前列腺癌患者確診時已經(jīng)有骨轉移。

盡管如此，對于前列腺癌患者現(xiàn)在一般采用的手術和放療也具有較好的效果，早期患者可采用手術切除，而中晚期患者可采用放射療法進行治療。但是，這兩種方法都可能為男人帶來難言之隱。因為，前列腺位于膀胱之下、直腸前部，附近還有支配陰莖勃起的神經(jīng)，這就意味著這兩種治療方法都會引起副作用，包括尿失禁、陽痿、尿滲漏和直腸出血等。

毫無疑問，臨床專家認為早期前列腺癌進行手術治療可以達到根除的效果，那么，晚期前列腺癌是否應進行放療治療呢？2012年4月17日，發(fā)表于《美國醫(yī)學會雜志》（JAMA）上的一篇文章對3種非轉移性前列腺癌放療方法的比較得出了一個趨向性結論，即便有陽痿等副作用，放射療法也是值得的。

現(xiàn)在，對前列腺癌的放射療法有調強放療(IMRT)，即利用計算機控制的X光加速器向惡性腫瘤或腫瘤內的特定區(qū)域發(fā)射精確的輻射劑量，也可對腫瘤內的區(qū)域通過聚焦施加更高的輻射劑量，使周圍的正常組織接收最小的輻射劑量；還有適形放療(CRT)，即利用X光加速器使高能射束的形態(tài)始終與腫瘤吻合或接近一致（也稱射束適形），可較大幅度地增加腫瘤受放射的劑量，并使周邊正常組織免受過量損傷。盡管調強放療比適形放療可能導致更多的患者出現(xiàn)陽瘺，但從療效來看，研究人員仍支持患者采用調強放療。

美國的調強放療的應用率從2000年的0.15%增至2008年的95.9%，已經(jīng)逐漸替代適形放療。當然，現(xiàn)在還有一種新質子治療方法，但迄今尚沒有對這些療法進行有效性比較研究，而且新質子療法費用更高，會產(chǎn)生較多的胃腸道副作用。

從療效和發(fā)生較少的胃腸道疾病和髖骨骨折來說，值得采用調強放療治療。

要命還是要當男人？

前列腺癌的治療還有一種是男人最不愿意采用的方法，即內分泌治療，換句話說，就是去勢治療。去勢治療包括手術去勢和藥物去勢。手術去勢有睪丸切除和包膜下睪丸切除；藥物去勢是服用或注射藥物，如諾雷德、抑那通和布舍瑞林等阻斷雄激素。

前列腺癌病因學的一個理論是，前列腺癌依賴雄激素刺激生長并惡化，而去除或抑制雄激素，即內分泌療法，可以治療前列腺癌。在患癌后是保命還是保持男性雄風的二選一情況下，一些患者不得不選擇了保命。內分泌治療的核心就是雄激素最大限度阻斷（MAB），即用手術或藥物去除或阻斷來源于睪丸和腎上腺的雄激素。

手術去勢后，可以去除血清中90%的睪酮，但另外10%來源于腎上腺的睪酮依然存在。而65歲以上的男性60%的睪酮來源于睪丸，另外40%來源于腎上腺。然而，去勢對前列腺組織中活性睪酮——雙氫睪酮（DHT）的影響較小，前列腺組織中雙氫睪酮的水平仍可達到正常值的30%～40%。如果阻斷前列腺組織中的這部分雄激素，會達到更好的臨床療效。因此，目前內分泌療法治療前列腺癌常采用去勢加抗雄激素治療。

這種方法可以應用于各期前列腺癌，尤其是晚期無法做手術的前列腺癌，而且可以作為單一、輔助及新輔助治療方法。

顯然，大凡有一點希望，患前列腺癌的男人都不愿采用內分泌治療，這意味著自我閹割。不過，也有一類前列腺癌患者（占前列腺癌的20%～30%）是不依賴雄激素的，因此可以采用化療，即服藥治療。而且，化療也適合于晚期轉移性前列腺癌患者和經(jīng)內分泌治療或放射治療失敗后的患者。同時，化療只是作為前列腺癌治療方案的一個組成部分，在應用手術或放療去除局部病灶后，通過化療消滅潛在的、目前尚無法探測的小病灶。單純化療雖不能治愈原發(fā)病灶，但可延長病人術后生存期，有效率為20%～40%。

新的療法

當然，前列腺癌患者和一些研究人員共同認為，可以采用其他一些治療方式，既能夠達到良好的療效，也能減少尿失禁、陽瘺、尿滲漏和直腸出血等副作用。氬氦靶向冷凍消融（TCAP）療法，簡稱冷凍消融，就是一種可供選擇的新療法。1998年美國食品與藥物管理局批準冷凍消融用于前列腺癌治療，2003年中國也開始應用此項療法治療前列腺癌。

冷凍消融治療的原理就是凍死癌細胞。這個治療系統(tǒng)由控制臺、冷凍器、測溫探針構成。治療時，經(jīng)直腸超聲引導，將冷凍器經(jīng)會陰部定位穿刺至腫瘤區(qū)域，然后控制臺將高壓常溫氬氣釋放至冷凍器遠端并產(chǎn)生急劇膨脹，在1～2分鐘內快速制冷至攝氏零下140度左右。冷凍器在腫瘤組織內可以形成梨形冰球，以凍死腫瘤組織。而在手術中可采用循環(huán)溫熱生理鹽水保護尿道。

2008年12月，美國泌尿學會發(fā)表了《前列腺癌冷凍治療最佳實踐聲明》，對冷凍消融治療前列腺癌效果給予了肯定。一些研究結果也顯示，冷凍消融既等于或優(yōu)于放射治療，也可與外科手術媲美。

但是，冷凍消融治療同樣不能保證不產(chǎn)生尿失禁、陽痿、繼發(fā)性尿路梗阻等副作用，而且還會發(fā)生骨盆疼痛，會陰、陰囊或陰莖腫脹，血尿，尿路感染，副睪炎和恥骨炎等。只不過，在治療后神經(jīng)功能可以部分重建，部分患者的勃起能力可在2～3年內獲得一定程度的恢復。而且，如果在冷凍消融治療后輔以勃起功能恢復藥物，可以有效恢復性功能。

治還是不治，是一個問題

如同其他癌癥，前列腺癌的防治也遵循早發(fā)現(xiàn)早治療的原則，如此有可能根治癌癥。但是，現(xiàn)在美國也有專業(yè)人員并不認同這種原則，而是提出，一些前列腺癌不必治療。

無論是在發(fā)達國家還是中國，相當多的人在確診前列腺癌之前是沒有癥狀的，在中國這一現(xiàn)象更為明顯，因此專業(yè)人員都贊同抽血檢測前列腺特異抗原（PSA），它是前列腺癌的特異性標志物之一，被認為是診斷早期和未出現(xiàn)癥狀的前列腺癌的主要根據(jù)。但是，美國《新英格蘭醫(yī)學雜志》2009年發(fā)表的一項對前列腺癌患者7年和10年的隨訪，發(fā)現(xiàn)檢測和不檢測前列腺特異抗原兩組病人的死亡率大致相當。

2012年1月6日美國《國立癌癥研究所雜志》在線發(fā)表的有關前列腺、肺、結直腸和卵巢癌篩查試驗的13年隨訪結果進一步加深了人們的認識。華盛頓大學圣路易斯分校的杰拉爾德·安德羅爾等人對76693名55～74歲的男性進行研究，將其隨機分成2組。一組為干預組，有38343人，接受為期6年的每年1次前列腺特異性抗原篩查和為期4年的每年1次直腸指檢；另一組為對照組，有38350人，接受常規(guī)隨訪(包括醫(yī)生建議的篩查)。對照組與干預組接受前列腺特異性抗原檢查的受試者比例分別為52%和100%。結果表明，每年接受前列腺癌篩查者死于前列腺癌的幾率并不低于接受常規(guī)隨訪和隨機篩查的男性。

這些研究結果意味著，早期檢測前列腺特異抗原對于治療前列腺癌和防止這種癌癥導致的死亡并無多大意義。而且，早期檢測前列腺特異抗原還可能產(chǎn)生另外的后果。在檢測前列腺特異抗原發(fā)現(xiàn)數(shù)值較高后，一些人會選擇治療。但無論是手術還是放療，都可能導致陽痿、尿失禁和直腸出血等副作用。美國預防醫(yī)學工作組估計，自1985年以來，已有100多萬男性因為檢測前列腺特異抗原而接受過治療。在這些人中，至少5000人在接受治療后不久便死亡，另有30萬人受到陽痿和尿失禁的困擾。

現(xiàn)在，美國哈佛大學醫(yī)學院的前列腺癌專家馬克·B·加尼克提出一種建議，不必對所有患者都實施激進的早期治療方案，而是采取更謹慎、更具個性化的療法。

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