Binder綜合征的診斷和治療

田甜　滕利

Binder綜合征（binder syndrome），又稱為上頜竇-鼻發(fā)育異常，是以鼻上頜部發(fā)育不良為主要特征的面中部發(fā)育障礙。1882年，Zuckerkandl[1]最先對這類患者進行了描述。1962年，Binder通過對3例具有扁平面型的患者進行臨床觀察與研究，將這一疾病確立為一類綜合征，以自己的名字進行命名。Binder認為該類綜合征具有六種特殊的臨床表現(xiàn)，即：扁平臉、鼻骨位置異常、上頜中部發(fā)育不全并錯頜畸形、前鼻嵴短小或缺失、鼻粘膜萎縮及上頜竇缺失（后一項并不是必備的）[2]。隨著研究的進一步發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)Binder綜合征的患者還可伴有脊柱等其他方面的發(fā)育異常，目前在新生兒中的發(fā)病率尚無確切數(shù)字。本文擬對其臨床表現(xiàn)、診斷和治療綜述如下。

1病因?qū)W研究

Binder綜合征的病因目前尚無定論，主要考慮與以下四種因素有關：

1.1胚胎學：Binder綜合征的病因通常與胚胎發(fā)育過程中前腦區(qū)誘導發(fā)育中心受到干擾相關[3]。但人們發(fā)現(xiàn)患者存在面中部發(fā)育異常的同時還可伴有脊柱異常，因此有人提出前腦及脊椎存在共同的誘導發(fā)育過程。Holmstrom發(fā)現(xiàn)孕期的第5～6周，梨狀孔側(cè)方及下緣的骨化中心受到抑制，可出現(xiàn)上頜的發(fā)育障礙，表現(xiàn)出鼻小柱、鼻尖、鼻唇角等的異常；同時此期亦是椎體系統(tǒng)的分化時間[4]。Barnes進一步闡明，雖然發(fā)育過程中面部和脊柱分屬兩區(qū)，即鼻額突區(qū)和軸旁中胚層區(qū)，但從基因及發(fā)生學上來說，一個區(qū)域受累將會影響到另一個區(qū)域，因此，胎兒兩個部位可同時出現(xiàn)畸形。

1.2 遺傳學：Binder綜合征通常散發(fā)，少有家族性報道。但Ferguson和Thompson則認為該疾病的發(fā)生具有一定遺傳傾向[5]。Horswell 等[6]對24例患者進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)有5例患者家族中存在類似病例。Olow-Nordenram[7]對97例Binder綜合征的患兒進行研究，發(fā)現(xiàn)存在確切家族史的患者比率高達36%。目前疾病的遺傳形式并不清楚，考慮應涉及多基因、多表現(xiàn)型，但與性別無關。

1.3 維生素K的缺乏：任何影響維生素K攝入和吸收的因素均可增加患病風險，嚴重程度取決于暴露的時間長短。孕期接觸鋰、乙醇等化學元素及治療性應用華法令或苯妥英鈉均可導致維生素K缺乏 [8]。如華法令很容易通過胎盤，孕期治療性應用華法令，可致嚴重的維生素K缺乏，并影響維生素K依賴性蛋白的合成及維生素K的循環(huán)利用。在早期妊娠過程中可影響血清骨鈣素（bone Gla protein， BGP）和谷氨酸蛋白（matrix Gla protein， MGP）的合成（MGP存在于軟骨、骨和其他組織中，BGP存在于骨組織中），其中功能性的MGP缺失或減少可致很多軟骨發(fā)生易位骨化，嚴重影響鼻中隔軟骨的發(fā)育。中晚期對凝血酶（II， VII， IX， X）的影響可致產(chǎn)前及產(chǎn)后出血。且實驗證明，減少大鼠維生素K的攝入，可致大鼠吻部縮短，鼻上頜部發(fā)育不良，組織學則顯示鼻中隔鈣化[9]。Binder文獻中報道的3例患者母親孕期也存在類似情況，一位是應用華法令藥物治療、一位是苯妥英鈉藥物治療，另一位則酗酒。但該病因缺乏人口流行病學資料，故需做進一步研究與評估[10]。

1.4 產(chǎn)傷：同樣可能為一個潛在的致病因素，但目前尚未得到明確的證實[10]。

2臨床表現(xiàn)

Binder綜合征主要表現(xiàn)為顱面部及其他系統(tǒng)方面的異常。

2.1顱面部：Binder綜合征患者面中部扁平，典型患者具有一系列臨床表現(xiàn)特征，包括額部扁平，額鼻角消失，鼻部短小，鼻背低平，鼻尖下垂，鼻小柱短縮，鼻粘膜萎縮，新月形鼻孔，銳性鼻唇角，梨狀孔周圍凹陷。40%～50%的患者可出現(xiàn)額竇發(fā)育不全或是缺失[6]。人中過長，上頜發(fā)育不全及安氏三類錯頜畸形等[3]，其中安氏三類錯頜的發(fā)生率高達54%[4]。Akeredolu 等[11]還報道，嚴重的患者可出現(xiàn)前頜骨、鼻骨和鼻中隔的完全缺失。前鼻嵴的位置較正常更靠后下方，在側(cè)位頭顱X線片中有時很難看到。顱骨方面，前顱底及垂直和水平方向的上頜骨均縮窄，下頜骨表現(xiàn)假性的或真性的下頜前突[12-13]。有些患者還可合并輕度的眶距增寬。

2.2 其他系統(tǒng)：除顱面部異常外，還可合并各類脊椎畸形，如：齒突分離、隱形脊柱裂、脊椎后弓短小及阻滯椎[14]。研究發(fā)現(xiàn)50%的患者可出現(xiàn)頸椎畸形[15]， 6%的患者可出現(xiàn)胸腰椎畸形[4]，5%的患者可存在聽力下降，5%的患者還可并發(fā)非特異性的心臟病變[16]，嗅覺一般正常。偶爾還可出現(xiàn)斜視及輕度的智力障礙。Sheffield等還發(fā)現(xiàn)該綜合征早期還可合并手指、末端足趾短小及影像學上的軟組織發(fā)育異常，但這一現(xiàn)象可隨著年齡增長而消失。

3診斷與鑒別診斷

3.1 診斷和產(chǎn)前診斷：臨床表現(xiàn)和影像學檢查對Binder綜合征具有很好的診斷價值。可取頭顱正側(cè)位、投影測量片、下頜骨曲面斷層來進行檢查。正側(cè)位X線片測量可顯示以下特點：面中部高度小于正常，梨狀孔縮小，前鼻嵴短小或缺失，SNA 角度減小，SNB角度正?；蛏源螅茿NB為0度或負值[17]。前顱底的前后相距離縮小，上頜骨后縮，下頜骨發(fā)育不良。多數(shù)患者可表現(xiàn)安氏三類錯頜畸形，除了下頜切牙突出外，還可出現(xiàn)深覆頜和深覆蓋[18]。CT和三維重建可以更加逼真地顯示Binder綜合征的顱面骨組織的解剖學改變，更有利于治療。目前產(chǎn)前診斷較為困難，妊娠20周進行超聲檢查，可發(fā)現(xiàn)胎兒鼻部的發(fā)育異常，如扁平寬闊的鼻背，但還需要通過核型檢查來進一步明確診斷。產(chǎn)前診斷在一定程度上可以提示胎兒出生后的嚴重程度，對于正常核型且只表現(xiàn)鼻部扁平的患者，術后效果一般較好[16]。

3.2鑒別診斷：Binder綜合典型的臨床表現(xiàn)為面中部發(fā)育不全，主要可與以下幾種疾病相鑒別。

3.2.1 肢端發(fā)育不全征：是一系列罕見的骨骼發(fā)育異常，包括手指及足趾短小寬闊、面部扁平、眼間距增寬、鼻背扁平及鼻孔過小、鼻翼上縮等。影像學可表現(xiàn)為顱蓋骨增厚及中重度的骨骼發(fā)育不全。四肢特異性改變且不隨年齡增長而改變，可以此進行鑒別[19]。

3.2.2 Stickler 綜合征：為常染色體顯性遺傳病，表現(xiàn)為進行性全身膠原結(jié)締組織病變?；颊呖沙霈F(xiàn)有與Binder綜合征相似的鼻子短小扁平，盤形臉等面部表現(xiàn)。但該類患者存在特征性的基因?qū)W改變，早期即可出現(xiàn)進行性近視、白內(nèi)障、玻璃體退行性變、聽力下降等癥狀，后期骨骼表現(xiàn)還包括腭裂和關節(jié)病變，且隨年齡增長鼻部短小可有所緩解，可相鑒別[20]。

3.2.3 口-面-指（趾）綜合征：其臨床表現(xiàn)主要涉及面部及口腔等其他方面。除了類似于Binder綜合征的鼻翼軟骨發(fā)育不全、鼻尖扁平等，還可出現(xiàn)頰系帶增多、增生，舌系帶過短，非對稱性腭裂、多生牙、釉質(zhì)發(fā)育異常、小下頜，分叉、彎曲、多指（趾）手，手足厚短狀，學習困難等。可通過四肢及口內(nèi)系帶異常來進行鑒別[21]。

3.2.4 胎兒酒精綜合征：母親在妊娠期間酗酒對胎兒所造成的永久性出生缺陷，部分患兒有智力落后。嚴重受累的新生兒有生長遲緩、小頭畸形、小瞼裂、中面部發(fā)育不全，掌紋異常和心臟畸形及關節(jié)攣縮等。但Howe等[9]認為，孕期過度酗酒可導致維生素K缺乏，從而導致Binder綜合征的發(fā)生。

3.2.5 點狀軟骨發(fā)育不良：是由不同外顯率的常染色體隱性基因所引起的疾病。具有鼻梁扁平，上腭高，呈拱形，有短而粗的手指和足趾，不相稱的短上臂和大腿，關節(jié)強直、頸短。有些患者常伴有先天性白內(nèi)障，骨骺或心血管系統(tǒng)的缺陷。對于輕型的患者，Howe 等認為其臨床表現(xiàn)與Binder綜合征相似。早期可通過松果體周圍點狀鈣化點消失來與Binder綜合征進行辨別，但隨著年齡增長這一特征逐漸消失，僅留下相似的面部表現(xiàn)，因此，某些輕型的患者早期診斷是點狀軟骨發(fā)育不良，而后期則變成了Binder綜合征。

3.2.6 唐氏綜合征：為小兒常見的常染色體畸變所致的出生缺陷類疾病。常表現(xiàn)鼻梁低平、小眼裂、硬腭窄等鼻面部發(fā)育異常，還可出現(xiàn)智能低下、言語障礙、運用發(fā)育遲緩等。2001年，Ciceroet等[22]對701例11～14周的高位胎兒研究發(fā)現(xiàn)，正常胎兒鼻骨缺失率是0.5%，而21-三體綜合征患者該癥狀的發(fā)生率是73%。因此，產(chǎn)前診斷時需要通過核型檢測來明確診斷。

4治療策略

Binder綜合征的典型面容會對患者的身心造成嚴重的不良影響，采用何種手術方式來恢復面中部的前凸度，何時實施手術可獲取最佳的遠期美學效果，至今尚無定論。

4.1治療時機：巴黎和墨西哥為代表的顱面外科中心認為Binder綜合征的矯正應早期進行，7～10歲就應進行一期手術治療，二期手術則選擇在青春期后。如Monasterio等[23]認為早期反復進行手術治療，不僅可以逐步擴增鼻部和鼻腔軟組織量，還可造成類似正常鼻部的生長過程。有人對27例Binder綜合征患者進行長達15年的隨訪，也發(fā)現(xiàn)早期進行手術治療，此時皮膚彈性較好，可更好地矯正外觀。瑞典和澳大利亞等學者則認為首次治療應推遲至面部骨骼發(fā)育基本停滯時實施。如澳大利亞顱顏中心認為，如果患兒沒有因特殊面容而受到譏笑，也不存在某些社會原因，那手術應在面部發(fā)育基本結(jié)束后進行[24]；臺灣的陳昱瑞也認為治療應選在15、16歲，這時可大大降低再次手術的幾率。

4.2 治療方式：Binder綜合征的治療方式與患者自身的需求及累及的嚴重程度有關。輕度患者可只進行正畸治療來掩飾面中部凹陷的不足，但對面部輪廓改善較少[25]；中度患者僅有鼻部及梨狀孔周圍凹陷而無反牙合者，可應用骨或軟骨移植來重塑鼻部外形；而重度患者在鼻部整形的同時還需要進行正頜手術來矯正后縮的上頜及錯頜畸形。

4.2.1 鼻部整形：鼻背、鼻尖的重塑及鼻小柱的延長可較大程度地改善患者的外觀。以往人們曾應用額部皮瓣、皮膚移植、V-Y皮瓣推進等技術來矯正短縮的鼻部外形，但效果都不滿意[24]。對骨量及軟組織量缺損的修復可分期進行。鼻小柱皮膚可選用上唇局部皮瓣轉(zhuǎn)移、鼻底的雙側(cè)皮瓣等，通過V-Y推進的方式來加長[26]。如叉狀瓣，可將鼻部軟組織量延長3～5mm。對于鼻腔“襯里”的修復，可選擇鼻唇溝皮瓣[26]或嵌入鼻腔上皮[27]。Holmstrom認為鼻上頜發(fā)育不良的患者，鼻部皮膚可以隨意拉伸，而且鼻小柱的皮膚只是縮進了發(fā)育障礙的鼻內(nèi)，并不是真正的短缺，可以用來修復短縮的鼻小柱[26]。盡管如此，還是有部分醫(yī)生選擇多次擴張的方法來增加鼻部皮膚總量。如最近Holmes等在進行肋軟骨移植重建前，選擇多次應用硅膠植入的辦法來擴張鼻部軟組織量[28]。

對于鼻背及鼻尖外形的修復，可通過內(nèi)窺鏡下的鼻中隔軟骨前徙術、骨與軟骨移植及人工材料移植進行矯正。自體移植材料可選用髂骨、肋骨、肋軟骨、耳廓軟骨或顱骨外板，不會發(fā)生排斥反應且費用較低，目前應用較多；人工材料可選用硅膠、Medpor或Gore-Tex等，可避免供區(qū)損傷、縮短手術時間且不易吸收，但費用較高，存在感染及外露等風險。肋骨及肋軟骨取材方便、厚度適中、易于雕刻、供區(qū)損傷較小應用較廣。其中肋軟骨更易獲取，且質(zhì)地適中，不易造成鼻尖部皮膚張力過大壞死，移植后鼻尖相對較軟，且吸收率低，較常采用，但也存在一些潛在的缺點，如彎曲、坍塌等[29]。骨移植后可進行骨的重塑，且隨著時間的增長，局部不會變的不規(guī)整，但需要適當?shù)膱怨虄?nèi)固定，且吸收率高。因此，可應用自體肋骨雕刻成鼻支架來增加鼻背的長度及高度并填充梨狀孔周圍的凹陷，鼻尖及鼻小柱則可采用肋軟骨來進行塑形[30]，需用鈦釘來進行位置的固定，上方還應覆蓋部分軟組織，這樣可降低鈦釘感染和頂出的風險[31]。Holmstrom和Fredrik Gewalli對三種矯正Binder綜合征鼻畸形的方式進行長期隨訪研究，發(fā)現(xiàn)運用鼻中隔軟骨前徙術來矯正鼻部外形，手術時間最短、術后鼻部隆起效果有限且存在一定的復發(fā)；而采用L型骨移植組術后復發(fā)明顯；L型軟骨移植組手術時間長，但外形較為穩(wěn)定復發(fā)率低。因此，他們認為軟骨移植較好，若施行L型骨移植術，移植的骨量應相對較多以抵消術后的骨吸收，但在此期間患者應避免鼻部外傷[32]。Munro等[12]喜歡選用肋軟骨的轉(zhuǎn)角處來做鼻支架。但陳昱瑞對24例Binder綜合征患者研究發(fā)現(xiàn)，移植至梨狀孔周圍的骨質(zhì)較移植至鼻部的骨質(zhì)更容易被吸收，其平均的吸收時間是2年，這常導致患者需要二次手術治療[33]。因此，有學者認為Medpor其組織相容性好，可塑形且不易吸收，能夠成為填充鼻旁凹陷的理想人工材料。同時，陳昱瑞還首次提出了應用肋軟骨移植連同硅膠鼻假體置入來進行Binder綜合征的矯正，這對肋軟骨量有限或已經(jīng)進行過肋軟骨移植的患者能獲得較好的效果。但硅膠移植有一定的感染及外露的風險，而文獻表明硅膠隆鼻背、軟骨墊鼻尖可有效地減少感染及外露等并發(fā)癥的發(fā)生[34]。

4.2.2 正頜手術：Binder 綜合征的正頜手術治療有兩種方法：①LeFortⅠ型截骨前移，適用于上頜骨凹陷、安氏三類錯頜畸形但不伴有眶內(nèi)側(cè)緣發(fā)育不良的患者[35]；②Le FortⅡ型截骨植骨前移手術，主要適用于嚴重的Binder 綜合征患者，也適用于用LeFortⅠ型改良者，是一種較徹底改善面中部凹陷畸形的方法[36]。許多醫(yī)生常采用髂骨及顱骨外板通過口內(nèi)外聯(lián)合入路于上頜骨前份表面進行貼覆植骨。對有上頜發(fā)育不良且上頜前部牙弓形態(tài)改變的患者， Holmstrom 和 Kahnberg 提出了兩階段的治療方法，即：頜骨的截骨整形及單獨的鼻部整形治療[3]。Jackson等[37]則易于選用Le FortⅡ型截骨，合并鼻背及鼻旁區(qū)域的骨移植，V-Y整形加長鼻小柱來進行徹底矯正。但Le FortⅡ型截骨可以導致安氏Ⅱ類錯頜，使得患者術后必須采取正畸治療或是再次行手術治療重新擺正咬合關系。部分患者還可應用牽引器置入的方法來進行校正上頜發(fā)育不良。牽引成骨技術于1992年由McCarthy等率先應用于下頜骨牽引，目前已經(jīng)廣泛應用于顱面骨骼的牽引，為復雜的頜面骨畸形的矯治提供了一種新的治療方法。但該技術骨體積量增加有限，在輕中度畸形患者尤其是兒童期治療較為適合，治療后如果骨體積量仍不足，后期還需用其他方法再次行手術補充治療。

5 小結(jié)

Binder綜合征是一種復雜的先天性顱面畸形，目前遺傳方式并不明確。其核心是鼻上頜部發(fā)育不良，致鼻背扁平，鼻翼塌陷，額鼻角消失，錯頜畸形。對于典型病例，特殊的面容使我們的診斷并不困難，其面部畸形的矯正依照患者的需求及嚴重程度而定，但目前一次手術往往不能完全滿足患者的需求，通常還需要二次手術治療。未來Binder綜合征的研究，應深入分子遺傳學，盡早確立可能的遺傳形式，在影像學診斷的同時，將遺傳學檢查引入高危人群的產(chǎn)前檢查，進一步提高疾病的檢出率。同時，Binder綜合征的修復也需要多學科共同參與，希望組織工程學與材料學的發(fā)展能為手術治療提供更好的方法，以便縮減手術次數(shù)減輕患者痛苦。

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[收稿日期]2012-08-20 [修回日期]2012-09-27

編輯/李陽利