β受體阻滯劑心得安在嬰幼兒血管瘤治療方面的研究進(jìn)展

李靜 　李小丹

心得安是一種非選擇性的β受體阻滯劑，1964年，心得安作為第一個(gè)β受體阻滯劑問(wèn)世，并用于臨床實(shí)踐，治療心肌梗死、冠心病等。1975年，瑞典學(xué)者Waagstein將β受體阻滯劑用于治療伴有心衰的擴(kuò)張性心肌病，從而使β受體阻滯劑在心功能不全方面取得了突飛猛進(jìn)的進(jìn)展。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，心得安的臨床應(yīng)用范圍越來(lái)越廣，2008年，Christine Leaute-labreze等[1]在用心得安治療激素誘導(dǎo)的肥厚性心肌病的同時(shí)，意外地發(fā)現(xiàn)心得安可以加速一個(gè)大的面部血管瘤的消退，從而拉開(kāi)了心得安治療血管瘤的序幕。現(xiàn)在，心得安在治療嬰幼兒血管瘤方面取得了良好效果，但是其具體的作用機(jī)制目前還不是很清楚。為了更好地了解心得安在臨床治療方面的作用機(jī)理，現(xiàn)就其在嬰幼兒血管瘤治療方面的研究做一綜述。

1 β受體阻滯劑

1.1 β受體阻滯劑的分類(lèi)及藥理學(xué)特性：β-腎上腺素能受體阻斷藥可根據(jù)其選擇性分為非選擇性的（β1、β2受體阻斷藥）和選擇性的（β1受體阻斷藥）兩類(lèi)。非選擇性的β受體阻滯劑有普萘洛爾（心得安）、納多洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾等；選擇性的β受體阻滯劑有美托洛爾、阿替洛爾、艾司洛爾、醋丁洛爾等。β受體阻滯劑口服后自小腸吸收，由于受脂溶性高低的影響及通過(guò)肝臟時(shí)的首關(guān)消除，其生物利用度差異很大。由于本類(lèi)藥物主要由肝臟代謝、腎排泄，對(duì)肝腎功能不良者應(yīng)調(diào)整劑量或慎用[3]。臨床應(yīng)用普萘洛爾（心得安）時(shí)必須注意劑量個(gè)體化，因?yàn)榭诜瑒┝科蛰谅鍫枺ㄐ牡冒玻┑幕颊?，其血藥濃度可相?～25倍，因此應(yīng)從小劑量開(kāi)始，以選擇適當(dāng)?shù)膭┝俊?/p>

1.2 β受體阻滯劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用：研究表明，β-受體阻滯劑主要作用于腎臟，降低腎素的活性，從而減少血管緊張素向血管緊張素I的轉(zhuǎn)化，最終減少血管緊張素I在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）的作用下轉(zhuǎn)化為血管緊張素II。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）是由腎素、血管緊張素及其受體構(gòu)成的重要體液系統(tǒng)，在調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的正常生理功能與高血壓、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理過(guò)程中具有重要作用。血管緊張素原在腎素的作用下轉(zhuǎn)化成血管緊張素I，血管緊張素I在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE的作用下轉(zhuǎn)化成血管緊張素II。臨床多用于治療心律失常、心絞痛、心肌梗死、高血壓、充血性心力衰竭等。理論上，β受體阻滯劑不拮抗α受體的生物活性，導(dǎo)致血管收縮，因此不利于變異型心絞痛的治療[2]。β受體阻滯劑的一般不良反應(yīng)有輕度腹瀉、惡心、嘔吐等消化道癥狀，血小板減少和過(guò)敏性皮疹等少見(jiàn)，應(yīng)用不當(dāng)時(shí)可產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)[3]，導(dǎo)致嚴(yán)重后果，主要包括：心血管反應(yīng)、誘發(fā)或加劇支氣管哮喘、低血糖、脂代謝紊亂、反跳現(xiàn)象等。禁用于嚴(yán)重左心功能不全者、竇性心動(dòng)過(guò)緩、重度房室傳導(dǎo)阻滯和支氣管哮喘的患者。

2心得安的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用

2.1心得安的作用機(jī)制及早期臨床應(yīng)用：β-腎上腺素能受體阻斷藥能與去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素能受體激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)β-受體，從而拮抗其β型擬腎上腺素作用。β1受體主要分布于心肌，可激動(dòng)引起心率和心肌收縮力增加；β2受體存在于支氣管和血管平滑肌，可激動(dòng)引起支氣管擴(kuò)張、血管舒張、內(nèi)臟平滑肌松弛等。心得安是一種非選擇性β受體阻滯劑，對(duì)β1、β2受體的選擇性較低，可使心率減慢、心肌收縮力和心排血量降低，冠脈血流量下降，對(duì)高血壓患者可使其血壓下降，支氣管阻力也有一定程度的增高。臨床多用于治療心律失常、心絞痛、高血壓、甲狀腺功能亢進(jìn)、肥厚性心肌病、嗜絡(luò)細(xì)胞瘤等。隨著不斷的深入研究，還發(fā)現(xiàn)心得安可用于預(yù)防和治療偏頭痛，治療食管靜脈曲張出血、靜坐不能（不能靜坐、煩躁不安、原地踏步或反復(fù)走動(dòng)）、肝源性潰瘍、婦女更年期血管運(yùn)動(dòng)性癥狀、再生障礙性貧血、咯血，預(yù)防肝硬化再出血等。

2.2心得安在嬰幼兒血管瘤方面的治療進(jìn)展

2.2.1心得安的臨床應(yīng)用：嬰幼兒血管瘤是嬰幼兒最常見(jiàn)的良性腫瘤之一，目前，關(guān)于血管瘤的治療存在兩種不同的觀點(diǎn)：一是主張積極治療，二是主張保守治療。治療嬰幼兒血管瘤的主要方法有物理方法（激光技術(shù)、冷凍技術(shù)）和皮質(zhì)類(lèi)固醇，較嚴(yán)重的病例也用長(zhǎng)春新堿、a-干擾素、環(huán)磷酰胺，也可采用藥物注射治療，如：聚桂醇、平陽(yáng)霉素等，這些均有一定的副作用，上述方法治療無(wú)效時(shí)，最終采用手術(shù)切除。目前，治療血管瘤的理想標(biāo)準(zhǔn)是既能控制其生長(zhǎng)，又能促進(jìn)其消退，也能保護(hù)患者的容貌，而口服心得安可以達(dá)到這樣的效果，且心得安的耐受性較好，與系統(tǒng)性類(lèi)固醇相比有較少的副作用，因此心得安逐漸成為治療嬰幼兒血管瘤的一線藥物。近幾年，心得安在嬰幼兒血管瘤治療方面取得了良好的效果。2008年，Christine Leaute-labreze[1] 首次報(bào)道心得安可引起血管瘤瘤體范圍變小，顏色變暗，瘤體變平，質(zhì)地變軟。心得安的這一作用是Christine Leaute-labreze用其治療2名心臟病并發(fā)顏面部血管瘤的患兒時(shí)意外發(fā)現(xiàn)的。一經(jīng)報(bào)道，各國(guó)便迅速開(kāi)展一系列關(guān)于心得安治療嬰幼兒血管瘤的臨床及基礎(chǔ)研究。國(guó)外學(xué)者將心得安用于治療身體不同部位的嬰幼兒血管瘤，均取得了良好效果。Theletsane等用心得安治療了1例嚴(yán)重威脅生命的血管瘤患者，Bigorre等報(bào)道用醋丁洛爾治療腮腺血管瘤、肛周血管瘤和半側(cè)面部血管瘤的患兒，Denoyelle等用心得安治療了2例聲門(mén)下血管瘤患兒，其中1例為廣泛的皮膚血管瘤患者，另1例為PHACE綜合征的患者，均取得了良好效果，瘤體顏色變淺，質(zhì)地變軟，呼吸困難癥狀得到改善。嬰幼兒呼吸道血管瘤可以引起呼吸道阻塞、窒息，危及患兒生命，研究表明[4]，心得安對(duì)于治療有氣道阻塞癥狀的氣道血管瘤有顯著效果，氣道癥狀迅速緩解。

2.2.2 心得安作用于血管瘤的機(jī)制：大量臨床實(shí)踐證實(shí)心得安作用于血管瘤起效快，效果明顯，且副作用少，但是其作用的具體機(jī)制還不是很明確，還有待進(jìn)一步研究。增生期血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF），堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）呈高水平表達(dá)，在血管瘤的形成中具有重要作用。VEGF可以促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞和新生血管的生長(zhǎng)，bFGF可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞移入細(xì)胞外基質(zhì)，從而形成毛細(xì)血管樣組織。研究發(fā)現(xiàn)，在嬰幼兒血管瘤治療后期，心得安通過(guò)下調(diào)MAPK通路來(lái)減少VEGF和bFGF的表達(dá)，從而促進(jìn)血管瘤的進(jìn)一步消退[5]。血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞凋亡是血管瘤自發(fā)性消退的主要原因之一，增殖期凋亡數(shù)目少，消退期凋亡數(shù)目達(dá)增殖期的5倍多，心得安可加速血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，從而促進(jìn)瘤體消退，作用機(jī)制可能是對(duì)抗Glut-1受體[6]。心得安在血管瘤的不同時(shí)期有不同的作用機(jī)制，早期可能是通過(guò)降低NO釋放使血管收縮；中期作用機(jī)制可能是阻斷血管形成的相關(guān)信號(hào)通路；長(zhǎng)期的作用機(jī)制可能是誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤消退[7]。通過(guò)檢索文獻(xiàn)，心得安治療嬰幼兒血管瘤的機(jī)制可能是：①心得安阻斷了β受體，誘導(dǎo)血管收縮，從而使得瘤體的顏色變淡、質(zhì)地變軟；②心得安可以下調(diào)堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothel ial growth factor，VEGF），從而促進(jìn)血管瘤的消退；③促發(fā)瘤體內(nèi)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡從而使血管瘤萎縮。

2.2.3不良反應(yīng)及治療劑量的選擇：心得安的廣泛使用需謹(jǐn)慎，在使用前患兒需行相關(guān)檢查，例如：心電圖、超聲心動(dòng)圖等，以排除β受體阻滯劑的禁忌證，還需檢測(cè)患兒治療前后的肝功、腎功、血糖、心率、甲狀腺功能等，因?yàn)樾牡冒部梢鹨恍└弊饔?，主要包括循環(huán)系統(tǒng)：心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、心源性休克、房室傳導(dǎo)阻滯等；內(nèi)分泌和代謝：低血糖、高血鉀、甲狀腺功能減退等；呼吸系統(tǒng)：支氣管哮喘、肺水腫等；消化系統(tǒng)：惡心、腹瀉、便秘或腹脹等；因此，在治療的起始階段，需密切關(guān)注患兒的心率、血壓和血糖水平的變化。Siegfried等[8]提出“階梯治療”的用藥方案，住院患者初始劑量為0.17mg/kg/8h（0.5mg/kg/天 ，每天3次），每2周增加1倍劑量，逐漸增加到最大劑量0.67mg/kg/8h（2.0mg/kg/天，每天3次）；門(mén)診患者初始劑量為0.17mg/kg/8h（0.5mg/kg/d，每天3次），服藥1h后檢查生命體征和血糖水平，若無(wú)異常，可以每3天增加1倍劑量，直至0.67mg/kg/8h（2.0mg/kg/d，每天3次）。Sidbury等[9]建議用心得安治療血管瘤時(shí)減量時(shí)間應(yīng)超過(guò)2周，在血管瘤增生期結(jié)束或消退期逐漸減量至停藥。停藥后應(yīng)密切觀察患兒的生命體征，可能會(huì)出現(xiàn)心臟高敏反應(yīng)。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)20例嬰幼兒血管瘤中，6例出現(xiàn)反跳現(xiàn)象，停藥后瘤體增大、顏色變深，1例IH患兒口服心得安后出現(xiàn)血糖降低，但是患兒不表現(xiàn)出任何癥狀，所以，心得安在IH方面使用的安全性還有待進(jìn)一步的臨床研究。

3展望

關(guān)于嬰幼兒血管瘤的治療方法存在很多爭(zhēng)議，心得安的發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了IH的治療發(fā)展，同時(shí)也增加了更多爭(zhēng)議。心得安在治療IH方面取得了良好效果，但是目前關(guān)于這個(gè)領(lǐng)域的研究還停留在觀測(cè)性研究階段，其具體的作用機(jī)制還不是很清楚。心得安治療IH的安全性、有效性、最佳劑量、開(kāi)始治療時(shí)機(jī)及治療的持續(xù)時(shí)間還有待評(píng)估。

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[收稿日期]2012-08-20 [修回日期]2012-10-09

編輯/李陽(yáng)利